專利名稱：雷尼酸鍶及其水合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雷尼酸鍶(Strontium ranelate)，化學(xué)名5_[雙(羧甲基)氨基]_2_羧基_4_氰 基-3-噻吩乙酸二鍶，分子式為=C12H6N2O8SSr2，分子結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
<formula>formula see original document page 4</formula>( I )。雷尼酸鍶鹽主要用于減少女性停經(jīng)期后骨質(zhì)疏松導(dǎo)致椎骨骨折(在基線處有或 無(wú)脆性骨折)和髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。該藥既能抑制骨吸收也能促進(jìn)骨形成(促進(jìn)骨形成是 治療骨質(zhì)疏松癥的最有價(jià)值的途徑)，對(duì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)、增強(qiáng)骨強(qiáng)度和骨密度有肯定療效 (與其它安慰劑相比可降低41% -49%的脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)，并可使脊椎骨礦物質(zhì)密度增加 6.8%)，并且該藥耐受性好。目前，雷尼酸鍶的合成和用途如歐洲發(fā)明專利說(shuō)明書(shū)(公開(kāi)號(hào)EP0415850)。該 說(shuō)明書(shū)描述了三種制備雷尼酸鍶的方法，其中第二種方法為在含水醇介質(zhì)中于回流下將雷 尼酸四乙酯和氫氧化鈉溶液回流制備雷尼酸四鈉鹽，然后在水中與氯化鍶反應(yīng)得到雷尼酸 鍶，可是在該專利中未標(biāo)明收率、純度和含量等作為藥品所必需明確的一些分析數(shù)據(jù)。本申請(qǐng)人根據(jù)上述說(shuō)明書(shū)中涉及的第二種方法進(jìn)行操作時(shí)發(fā)現(xiàn)，加入4倍量的氫 氧化鈉很難完全水解雷尼酸酯，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)導(dǎo)致了雜質(zhì)增多，最終得到的雷尼酸鍶及其水 合物不僅收率低，小于75%，而且純度和含量均達(dá)不到藥用標(biāo)準(zhǔn)。鑒于藥品雷尼酸鍶溶解 性差，在水或有機(jī)溶劑(如醇、酯、酮、腈、芳香烴、鹵代烷、DMF、DMSO等)中都不溶，無(wú)法用 重結(jié)晶方法進(jìn)行精制，如果讓雷尼酸鍶作為藥物活性成分相適應(yīng)，其純度必須大于99%且 含量大于98. 5%，所以利用該方法制備的雷尼酸鍶鹽不能滿足作為藥物活性成分用途的需 求。中國(guó)專利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)CN101397292A)涉及合成雷尼酸鍶及其水合物的方法， 該方法以5 — [二(2-甲氧基-2-氧代乙基)-氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙 基)-2_噻吩甲酸甲酯為原料，在水或水和有機(jī)溶劑的混合物中與氫氧化鈉或氫氧化鉀反 應(yīng)得到的化合物和氯化鍶反應(yīng)得到雷尼酸鍶或其水合物之一。雖然采用該方法制備雷尼酸 鍶收率較高。但是該方法反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，雜質(zhì)生成較多，產(chǎn)品純度較低，生產(chǎn)成本較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，提供一種純度和收率較高，生產(chǎn)成本較低可 作為藥物活性成分的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法。
本發(fā)明的上述目的可以通過(guò)下列技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種雷尼酸鍶及其水合物的 合成方法，該方法包括以下步驟a、在有機(jī)溶劑中，在0-100°C的溫度下，將式(II)化合物在季銨鹽催化下，與無(wú)機(jī) 堿的水溶液發(fā)生反應(yīng)2-10小時(shí)后；脫色得到式(III)化合物；
<formula>formula see original document page 5</formula>其中R和Rl可以是相同的或不同的，每一個(gè)均代表羧基保護(hù)基；
<formula>formula see original document page 5</formula>其中A+代表堿金屬離子；b、將上述反應(yīng)得到的式(III)化合物反應(yīng)液調(diào)節(jié)至pH值至7-11后，在0-100°C的 溫度下加入濃度為10-60%的氯化鍶水溶液反應(yīng)10-35小時(shí)，分離后得到式(I)的雷尼酸鍶 或其水合物之一；
<formula>formula see original document page 5</formula>經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，雷尼酸酯在有機(jī)溶劑中與無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鈉，氫氧化鉀， 氫氧化鋰等)反應(yīng)時(shí)，加入季銨鹽，產(chǎn)生了意想不到的結(jié)果，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，加入氯化 鍶后得到的雷尼酸鍶過(guò)濾分離，水洗滌，減壓干燥至恒重，得到雷尼酸鍶及其水合物可以滿 足其作為藥物活性成分用途的需要。其中，對(duì)于使用水溶性溶劑(如醇類、腈類、THF等)的水解，加入季銨鹽能大大 縮短反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)時(shí)間的縮短也相應(yīng)降低了雜質(zhì)的生成，提高了產(chǎn)品的純度；對(duì)于使用非 水溶性溶劑(如鹵代烴類、含苯類等)的水解，原本由于兩相不混溶而基本不能反應(yīng)，加入季銨鹽后也能水解，如使用甲苯為溶劑水解10小時(shí)反應(yīng)完全，而采用非水溶性溶劑以下優(yōu) 勢(shì)，通過(guò)分層不僅能分去溶于有機(jī)溶劑的雜質(zhì)，而且便于溶劑的回收，降低了生產(chǎn)成本，減 輕環(huán)保壓力。本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑沒(méi)有特別要求，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生有害影響即可，可以選 擇如下C1 C4的鹵代烷烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；Cl C4的腈類，如乙腈或丙 腈等；Cl C8乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；Cl C6的醚，如乙醚、四氫呋喃、甲基 四氫呋喃等；C3 C5的酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；C3 C4的亞砜，如二甲亞砜等；C6 ClO的含苯溶劑，如甲苯、二甲苯、氯苯等；Cl C6的酮， 如丙酮、丁酮等；Cl C6的醇，如甲醇，乙醇，異丙醇等。優(yōu)選的有機(jī)溶劑為二氯甲烷，四氫 呋喃，乙醇，甲苯，乙腈。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，步驟(a)中所述的季銨鹽為式(IV) 的化合物；
<formula>formula see original document page 6</formula>其中X代表氯離子或溴離子或硫酸氫離子；R2、R3、R4、R5可以是相同的或不同的， 每一個(gè)均代表Cl C20的烷烴或C2 ClO的不飽和烷烴或C6-C14的芳香烴。所述的R2、R3、R4、R5所代表的Cl C20的烷烴包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁
基、異丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、壬基、葵烷基、辛烷基、十二烷基、十四烷基、和十八 烷基；C2 ClO的不飽和烷烴包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、異戊烯基和 己烯基；C6-C14的芳香烴包括芐基、甲基芐基、二甲基芐基、甲氧基芐基、乙氧基芐基、硝基 芐基、氨基芐基和二苯甲基。季銨鹽較為優(yōu)選的為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三 乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三乙基硫酸氫銨、甲基三乙基溴化銨、甲基三乙基氯 化銨、甲基三乙基硫酸氫銨、十八烷基二甲基芐基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、雙葵烷基二 甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基硫酸氫銨、 十八烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基硫酸氫銨或十四烷基三 甲基溴化銨，最佳的為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基溴化銨或芐基三乙基氯化 銨。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，步驟(a)中所述的無(wú)機(jī)堿為氫氧化 鈉，氫氧化鉀，氫氧化銣，氫氧化鋰中的一種，所述的無(wú)機(jī)堿與式(II)化合物的摩爾比為 4.0-6.0 1.0。作為優(yōu)選，所述的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀中的一種。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，作為優(yōu)選，步驟(a)中所述的反應(yīng) 溫度為20-35°C，反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，步驟(a)中脫色時(shí)采用的脫色劑為活性炭，脫色時(shí)間為1-5小時(shí)，優(yōu)選為2-3小時(shí)；其中活性炭與式(II)化合物的重量比為 0. 02-0. 1 1，優(yōu)選為0.04-0. 06 1?；钚蕴棵撋Ч?，且經(jīng)濟(jì)方便不會(huì)產(chǎn)生新雜質(zhì)，可 用食用級(jí)的活性炭，脫色時(shí)間2-3小時(shí)為宜，因?yàn)槊撋珳囟炔畈欢酁槭覝?，脫色時(shí)間短脫色 效果不理想，時(shí)間太長(zhǎng)又不經(jīng)濟(jì)也沒(méi)必要。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，步驟(b)中采用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH值至 7-9，所述的無(wú)機(jī)酸為鹽酸，硫酸，磷酸，氫溴酸等，優(yōu)選為鹽酸。鹽酸價(jià)格便宜，使用方便，無(wú) 需稀釋且滴入水中放熱也不是很劇烈。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，步驟(b)中氯化鍶水溶液滴加到式 (III)化合物反應(yīng)液中，所述的氯化鍶與式(II)化合物的摩爾比為2. 0-3.0 1.0。所述 的氯化鍶水溶液的濃度優(yōu)選為15% -30%。首先氯化鍶必須過(guò)量，當(dāng)然加太多也是沒(méi)必要 的，故此定氯化鍶與式(II)化合物的摩爾比為2. 0-3.0 1.0;其次稀釋的主要目的是用 水溶解氯化鍶而方便加料，當(dāng)然多加水能溶解一些反應(yīng)的無(wú)機(jī)雜質(zhì)。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，作為優(yōu)選，步驟(b)中所述的反應(yīng) 溫度為0-5°C，反應(yīng)時(shí)間為15-25小時(shí)。本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下所示
OQ
r。^^Tn<—。R1 —々 ^tXcn廠％ 念
r0YxS^n ^ CH2COOR1^
“\-CO2 A
Il - +
III
O
IIII本發(fā)明所用的試劑和原料均市售可得。綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明通過(guò)加入過(guò)量的無(wú)機(jī)堿和催化量的季銨鹽水解雷尼酸酯，不僅縮短雷尼酸 酯水解時(shí)間，而且反應(yīng)得以完全，提高了收率和純度，最終產(chǎn)品雷尼酸鍶或其水合物的純度 可達(dá)99%以上，含量可達(dá)98. 5%以上，滿足了雷尼酸鍶作為藥用成分的需要，生產(chǎn)成本較 低。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說(shuō)明；但是本發(fā)明并 不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1
雷尼酸四乙酯70g(0. 15mol)、芐基三乙基氯化銨3. 5g加入甲苯140ml中，10°C滴 加10%氫氧化鈉溶液約200ml (0. 60mol)，20 25°C攪拌10小時(shí)，分層，水相加入活性炭2g 控溫20 25°C攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，冷卻到0°C滴加鹽酸調(diào)pH = 8，然后控溫0 5°C滴加 20%氯化鍶溶225ml (0. 37mol)，滴畢攪拌20小時(shí)，抽濾，濾餅水漿洗后50°C減壓干燥4 5. 5h.得到類白色粉末狀固體，重85g，收率93 %，純度99. 2 %，含量98. 7 %。實(shí)施例2雷尼酸四甲酯60g(0. 15mol)、芐基三乙基溴化銨3g加入到四氫呋喃120ml中， 20 25 °C滴加10 %氫氧化鋰溶液約166ml (0. 68mol)，滴畢攪拌2小時(shí)，加入活性炭 3g攪拌1小時(shí)后抽濾，濾液冷卻到0 5 °C滴加鹽酸調(diào)pH = 9，滴加40%氯化鍶溶液 136ml (0. 45mol)，滴畢攪拌15小時(shí)，抽濾，濾餅水漿洗后40°C減壓干燥3 3. 5h.得到類白 色粉末狀固體，重84g，收率92 %，純度99. 3 %，含量98. 9 %。實(shí)施例3雷尼酸四乙酯70g(0. 15mol)、四丁基溴化銨3. 2g加入二氯甲烷140ml中，冷卻到 10°C滴加20%氫氧化鉀溶液約195ml (0. 68mol)，保溫?cái)嚢?小時(shí)，分層，水層加入活性炭 3. 5g攪拌3小時(shí)后抽濾，濾液冷卻到0°C滴加鹽酸調(diào)pH = 7，然后控溫25 30°C滴加20% 氯化鍶溶液200ml (0. 33mol)，滴畢攪拌18小時(shí)，抽濾，濾餅水漿洗后50°C減壓干燥5h.得 到類白色粉末狀固體，重81g，收率89%，純度99.0%，含量98.7%。實(shí)施例4雷尼酸四乙酯70g(0. 15mol)、芐基三乙基氯化銨3. 5g加入到乙腈140ml中，10°C 滴加10%氫氧化鈉溶液約200ml (0. 60mol)，滴畢攪拌3小時(shí)，加入活性炭3g控溫20 25°C 攪拌1小時(shí)，抽濾，冷卻到0°C滴加鹽酸調(diào)pH = 9，滴加20%氯化鍶溶液275ml (0. 45mol)， 滴畢攪拌15小時(shí)，抽濾，濾餅水漿洗后40°C減壓干燥5 6. 5h.得到類白色粉末狀固體，重 78g，收率 87%，純度 99. 5%，含量 98. 9%0實(shí)施例5雷尼酸四甲酯60g(0. 15mol)、四丁基氯化銨3g加入到乙醇120ml中，20°C滴加 10%氫氧化鋰溶液約166ml (0. 68mol)，保溫?cái)嚢?小時(shí)，加入活性炭3g攪拌1小時(shí)后抽濾， 濾液冷卻到0 5°C滴加鹽酸調(diào)pH = 8，0 5°C滴加20%氯化鍶溶液230ml (0. 38mol)，滴 畢攪拌20小時(shí)，抽濾，濾餅水漿洗后40°C減壓干燥3 3. 5h.得到類白色粉末狀固體，重 80g，收率 90%，純度 99. 2%，含量 98. 9%0不使用季銨鹽的對(duì)比實(shí)驗(yàn)比較例1雷尼酸四乙酯70g(0. 15mol)加入甲苯140ml中，10°C滴加10%氫氧化鈉溶液約 200ml (0. 60mol)，20 25°C攪拌100小時(shí)，分層(甲苯層回收雷尼酸四乙酯60g)，水相加入 活性炭2g控溫20 25°C攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，冷卻到0°C滴加鹽酸調(diào)pH = 8，然后控溫0 5°C滴加20%氯化鍶溶225ml (0. 37mol)，滴畢攪拌20小時(shí)，抽濾，濾餅水漿洗后50°C減壓干 燥4 5. 5h.得到類白色粉末狀固體，重12g，收率13%，純度95. 4%，含量93. 7%。比較例2雷尼酸四甲酯60g(0. 15mol)加入到四氫呋喃120ml中，20 25°C滴加10%氫氧 化鋰溶液約166ml (0. 68mol)，滴畢攪拌8小時(shí)，加入活性炭3g攪拌1小時(shí)后抽濾，濾液冷卻到O 5°C滴加鹽酸調(diào)PH = 9，滴加40%氯化鍶溶液136ml (0. 45mol)，滴畢攪拌15小時(shí)， 抽濾，濾餅水漿洗后40°C減壓干燥3 3. 5h.得到類白色粉末狀固體，重84g，收率92%，純 度 99. 1%，含量 98. 6%。本發(fā)明中所描述的具體實(shí)施例僅是對(duì)本發(fā)明精神作舉例說(shuō)明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替 代，但并不會(huì)偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書(shū)所定義的范圍。盡管對(duì)本發(fā)明已作出了詳細(xì)的說(shuō)明并引證了 一些具體實(shí)施例，但是對(duì)本領(lǐng)域熟練 技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，只要不離開(kāi)本發(fā)明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
權(quán)利要求
一種雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，該方法包括以下步驟a、在有機(jī)溶劑中，在0-100℃的溫度下，將式(II)化合物在季銨鹽催化下，與無(wú)機(jī)堿的水溶液發(fā)生反應(yīng)2-10小時(shí)后；脫色得到式(III)化合物；其中R和R1可以是相同的或不同的，每一個(gè)均代表羧基保護(hù)基；其中A+代表堿金屬離子；b、將上述反應(yīng)得到的式(III)化合物反應(yīng)液調(diào)節(jié)至pH值至7-11后，在0-100℃的溫度下加入濃度為10-60％的氯化鍶水溶液反應(yīng)10-35小時(shí)，分離后得到式(I)的雷尼酸鍶或其水合物之一；FDA0000020405500000011.tif,FDA0000020405500000012.tif,FDA0000020405500000021.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(a)中 所述的季銨鹽為式(IV)的化合物；<formula>formula see original document page 2</formula>其中X代表氯離子或溴離子或硫酸氫離子；r2、R3、R4、R5可以是相同的或不同的，每一 個(gè)均代表C1 C2tl的烷烴或C2 Cltl的不飽和烷烴或C6-Cd的芳香烴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(a) 中所述的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銣，氫氧化鋰中的一種，所述的無(wú)機(jī)堿與式 (II)化合物的摩爾比為4. 0-6. O 1.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(a) 中所述的反應(yīng)溫度為20-35°C，反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(a) 中脫色時(shí)采用的脫色劑為活性炭，脫色時(shí)間為1-5小時(shí)，其中活性炭與式(II)化合物的重 量比為 0. 02-0. 1:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(b) 中采用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)PH值至7-9。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(b) 中氯化鍶水溶液滴加到式(III)化合物反應(yīng)液中，所述的氯化鍶與式(II)化合物的摩爾比 為 2. 0-3. 0 1. 0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(b) 中所述的反應(yīng)溫度為0-5°C，反應(yīng)時(shí)間為15-25小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本雷尼酸鍶及其水合物的合成方法包括在有機(jī)溶劑中，雷尼酸酯(II)在季銨鹽催化下，與無(wú)機(jī)堿的水溶液反應(yīng)完全后，脫色后調(diào)節(jié)到一定pH范圍，加入氯化鍶得到雷尼酸鍶或其水合物之一，最終產(chǎn)品雷尼酸鍶或其水合物純度和含量高，可以滿足其作為藥物活性成分用途的需要。
文檔編號(hào)C07D333/38GK101812048SQ201010139879
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者何小鵬, 李日生, 池正明, 王海平 申請(qǐng)人:浙江東亞藥業(yè)有限公司