專利名稱：一類甾體皂苷元衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及具有抗血栓形成作用的留體皂苷元衍生物、 其藥物組合物以及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
血小板聚集和血栓形成是缺血性心腦損傷的重要原因。血小板活化、黏附和聚集是動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的始動(dòng)因素之一，在動(dòng)脈粥樣硬化和冠脈事件(不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、心臟缺血性猝死)、中風(fēng)等發(fā)病中起著關(guān)鍵性作用。因此，抗血小板和抗凝治療已成為減少臨床缺血性事件治療的熱點(diǎn)?？诜寡“逅幬锸乾F(xiàn)今最常處方的長(zhǎng)期預(yù)防療法，但因該類藥物的研究管線相對(duì)薄弱，目前臨床仍缺乏能夠長(zhǎng)期使用的安全、有效的藥物。目前臨床常用的抗血小板藥物有如下幾類抑制血小板花生四烯酸代謝的環(huán)氧化酶抑制劑-阿司匹林；作用于ADP受體的廣譜抗血小板藥物-噻氯匹啶、氯吡格雷，作用于纖維蛋白原受體的藥物血小板表面GPIIb/IIIa受體拮抗劑如abciximab、依替非特 (integrelin，印tifibatide)、替羅非班(tirofiban)、拉米非班(Iamifiban)等。阿司匹林是臨床抗血小板首選藥物，但其不能抑制凝血酶、ADP、膠原以及兒茶酚胺等激動(dòng)劑誘導(dǎo)的抗血小板聚集，長(zhǎng)期用藥中出現(xiàn)胃腸道毒副作用(表淺黏膜糜爛、瘀斑、 消化道出血、消化性潰瘍等)以及阿司匹林抵抗。后來(lái)的噻氯匹啶、氯吡格雷等廣譜抗血小板藥雖然部分克服了前述阿司匹林的缺陷，但仍存在胃腸道反應(yīng)、血脂水平改變和出血傾向等副作用以及近來(lái)發(fā)現(xiàn)的氯吡格雷抵抗；糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑是目前已知作用最強(qiáng)的一類抗血小板藥物，目前幾種 GPIIb/IIIa受體拮抗劑都是靜脈給藥為主，僅用于AMI或急性冠脈綜合征的患者以及介入性心臟病領(lǐng)域，而長(zhǎng)期的抗血小板治療和缺血性事件的二級(jí)預(yù)防要求口服有活性的制劑。留體皂苷元(Steroidal saponins)是植物中一類重要的生物活性物質(zhì)，自發(fā)現(xiàn)以來(lái)主要作為合成留體避孕藥和激素類藥物的原料。天然留體在植物體中多以糖苷的形式存在，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明這些留體皂苷類化合物普遍具有降血糖、免疫調(diào)節(jié)、防治心腦血管疾病、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等生物活性。已經(jīng)有一些含有留體皂苷類成分的藥物用于臨床治療心腦血管疾病，其中代表性的有地奧心血康、心腦舒通。留體皂苷類成分分子量大，口服吸收差，主要是經(jīng)腸道菌群作用下代謝的產(chǎn)物吸收入血產(chǎn)生藥理作用。有文獻(xiàn)報(bào)道(馬海英，周秋麗等，中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜質(zhì)，2002，22 (6)，323-325)地奧心血康的主成分黃山藥總皂苷在腸道的主要代謝產(chǎn)物是薯蕷皂苷元，對(duì)比試驗(yàn)表明薯蕷皂苷元較之黃山藥總皂苷具有更好的降脂、抗血小板聚集活性。說(shuō)明薯蕷皂苷元是活性母體結(jié)構(gòu)。因此，以這些活性甾體母核為核心結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，很有可能發(fā)現(xiàn)新的抗動(dòng)脈血栓形成藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有抗血栓形成活性的薯蕷皂苷元衍生物，其活性較現(xiàn)有的留體皂苷類藥物強(qiáng)，質(zhì)量易于控制，活性與現(xiàn)有的抗血小板聚集藥物相當(dāng)，而且克服了現(xiàn)有藥物胃腸道副作用的缺陷，可適用于現(xiàn)有抗血小板聚集藥物不耐受的患者。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供通式I的抗血栓形成薯蕷皂苷元衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供通式I的薯蕷皂苷元衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 作為抗血栓形成藥物，在心腦血管疾病預(yù)防和治療中的應(yīng)用。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供包含通式I系列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑或稀釋劑組成的藥物制劑。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供通式I系列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明逐一加以描述本發(fā)明提供的留體皂苷元衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的留體皂苷元衍生物或鹽
2.權(quán)利要求1所述的留體皂苷元衍生物或鹽，其特征在于所述留體皂苷元優(yōu)選為薯蕷皂苷元。
3.權(quán)利要求1所述的留體皂苷元衍生物或鹽，其特征在于，R表示的取代基中，優(yōu)選 CO (CH2) ^3COOH, -PO3H2, (CH2) P3PO3H2、馬來(lái)酰基、阿魏酰基、乙酰水楊?；?、雙水楊酸酯酰基， 更優(yōu)選-PO3H2、CO (CH2) ^3COOH,阿魏酰基。
4.權(quán)利要求1-3所定義的通式I留體皂苷元衍生物或鹽，更優(yōu)選選自下列化合物R為-C0CH2C00H、乙酰水楊?；燉；?、-PO3H2,4'-(乙酰水楊?；?_阿魏?；幕衔铮蚏為
5.權(quán)利要求1-4中所述留體皂苷元衍生物或鹽，其特征在于所述的鹽為氨基酸鹽、葡甲胺鹽、無(wú)機(jī)鹽為鋰、鈉、鉀、鎂、胺鹽。
6.權(quán)利要求1-4中所述的留體皂苷元衍生物或鹽，其特征在于所述的鹽可以是單鹽、 復(fù)鹽或多鹽。
7.—種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1-4所定義的通式I留體皂苷元衍生物或鹽作為活性成分以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦型劑。
8.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的制劑形式包括各種固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑、膜劑、氣霧劑。
9.權(quán)利要求1-4中所述的留體皂苷元衍生物或鹽在制備抗血栓藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類甾體皂苷元衍生物、其藥物組合物及其在制備抗血栓藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的衍生物，其活性較現(xiàn)有的甾體皂苷類藥物強(qiáng)，質(zhì)量易于控制，活性與現(xiàn)有的抗血小板聚集藥物相當(dāng)，但無(wú)胃腸道副作用，可適用于現(xiàn)有抗血小板聚集藥物不耐受的患者。
文檔編號(hào)C07J71/00GK102241728SQ201010169349
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者付曉麗, 夏廣萍, 張士俊, 趙娜夏, 韓英梅 申請(qǐng)人:天津藥物研究院