專利名稱：一種坎利酮衍生物類甾體化合物、其制備方法及其在制備依普利酮中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種坎利酮衍生物類留體化合物，其制備方法和其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的用途，具體而言，涉及7 α -硝基甲基-1I α，17 β -二輕基_3_氧代-17 α -孕甾_4_烯_21_羧酸-Y -內(nèi)酯(式2所示的化合物)、其制備方法以及其在制備依普利酮(如式7所示的化合物)中的用途。
背景技術(shù)：
依普利酮是新型且具有選擇性特點(diǎn)的醛固酮拮抗劑，可與醛固酮直接結(jié)合從而抑制其作用，作用與螺內(nèi)酯近似，長(zhǎng)期服用對(duì)性腺不良反應(yīng)輕微。依普利酮(Eplerenone)，其結(jié)構(gòu)如下面的式7所示，1984年由瑞士 Ciba-Geigy Ag公司制備，并于2002年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。 ·
權(quán)利要求
1.2所示的化合物，
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，該方法按如下步驟進(jìn)行: 在堿性條件以及相轉(zhuǎn)移催化劑的催化作用下，使硝基甲烷與式I所示的化合物發(fā)生1，6-Micheal加成反應(yīng),得到式2所示的化合物，
3.據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，在所述步驟中: 使用的堿為碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸鈉、氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、叔丁醇鈉、こ醇鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、こ醇鉀、叔丁醇鉀、2，6- ニ叔丁基-4-甲基-苯氧基鋰或堿性氧化鋁； 反應(yīng)溫度為25 300°C ； 所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽(R1R2R3R4N+)Jm-，其中，m為1、2或3 ;Xm_為F_、Cl_、Br_、1_、NO3' PO43' CO廣或 SO廣；' HR3和R4各自獨(dú)立地為C1-C3tl直鏈或支鏈烷基；或-(CH2)nR5，其中n = 0-10的整數(shù)，R5為未取代的或C1-C6烷基取代的C6-C15芳香基； 或者R1為芐基、苯基こ基或苯基丙基，并且R2、R3和R4與氮原子形成被I 3個(gè)取代基取代的1-氮雜ニ環(huán)[2.2.2]辛烷的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述取代基為C1-C3烷基、こ烯基或I’ -羥基-1’ _(喹啉-4”-基)甲基； 使用的溶劑為選自N，N-ニ甲基甲酰胺、N，N-ニ甲基こ酰胺、ニ甲亞砜、六甲基磷酰胺、硝基苯、吡啶、こニ醇ニ甲醚、こニ醇ニこ醚、I，4- ニ氧六環(huán)中的ー種或者兩種以上的混合溶剤。
4.據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中， 所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫、磷酸鋰、磷酸鉀或磷酸鈉； 所述反應(yīng)溫度為50 150°C ； HR3和R4各自獨(dú)立地為C1-C18直鏈或支鏈烷基；或-(CH2)nR5，其中n = 0-10的整數(shù)，R5為未取代的或C1-C3烷基取代的苯基； 或者R1為芐基、苯基こ基或苯基丙基，并且R2、R3和R4與氮原子形成被I 3個(gè)取代基取代的1-氮雜ニ環(huán)[2.2.2]辛烷的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述取代基為C1-C3烷基、こ烯基或I’ -羥基-1’ -(喹啉-4”-基)甲基； 所述溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、二甲亞砜或六甲基磷酰胺。
5.據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為N-芐基氯化辛可寧、N-芐基氯化辛可寧丁、十八烷基三甲基氯化銨、芐基二甲基十八烷基氯化銨或芐基三乙基氯化銨。
6.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備依普利酮中的用途，其中，按照如下步驟制備依普利酮: 1)將式2所示的化合物溶于溶劑中，在氧化劑的作用下，通過(guò)Nef反應(yīng)將式2中的C7 α -硝基甲基轉(zhuǎn)化為C7 α -羧基，得到式3所示的化合物；
7.據(jù)權(quán)利要求6所述的用 途，其中， 在步驟I)中: 反應(yīng)溫度為0 80°C ; 所述溶劑為N，N-ニ甲基甲酰胺、N，N-ニ甲基こ酰胺、ニ甲亞砜、六甲基磷酰胺、叔丁醇或甲醇； 所述氧化劑為亞硝酸鈉/醋酸復(fù)合試劑；高錳酸鉀；過(guò)硫酸氫鉀；四丙基高釕酸銨/N-甲基嗎啉復(fù)合試劑；醋酸銅/氧氣復(fù)合試劑或雙(三甲基硅)過(guò)氧化合物； 在步驟2)中: 使用的溶劑為N，N-ニ甲基甲酰胺、N，N-ニ甲基こ酰胺、ニ甲亞砜、六甲基磷酰胺、丙酮或水/丙酮復(fù)合溶劑； 所述甲酯化試劑為碘甲烷、硫酸ニ甲酯或重氮甲烷； 所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉； 在步驟3)中: 所述酰鹵試劑為甲基磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、こ酰氯或三氟こ酸酐； 使用的堿為三こ胺或吡啶； 使用的溶劑為吡啶、ニ氯甲烷或氯仿； 反應(yīng)溫度為-25 40°C ; 在步驟4)中: 反應(yīng)溫度為40 150°C ; 使用的堿為醋酸鉀、醋酸鈉、甲酸鉀或甲酸鈉； 所述脫水劑為酸酐； 使用的溶劑為甲酸、こ酸或三氟醋酸； 在步驟5)中: 反應(yīng)溶液PH值≥7 ；所述環(huán)氧化試劑為間氯過(guò)苯甲酸、雙氧水/三氯乙腈復(fù)合試劑、雙氧水/三氯乙酸酐復(fù)合試劑或雙氧水/三氯乙酰胺復(fù)合試劑； 使用的溶劑為ch2ci2、chci3、CCl4或乙酸乙酯。
8.據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中， 在步驟I)中: 反應(yīng)溫度為O 60°C ; 在步驟4)中: 所述脫水劑為乙酸酐或三氟醋酐； 所述反應(yīng)溫度為80 100°C ； 在步驟5)中: 反應(yīng)溶液pH = 8 9。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種坎利酮衍生物類甾體化合物，其制備方法和其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的用途，具體而言，涉及7α-硝基甲基-11α，17β-二羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-內(nèi)酯(式2所示的化合物)、其制備方法以及其在制備依普利酮中的用途。本發(fā)明的關(guān)鍵步驟在于以硝基甲烷作為親核試劑，立體選擇性在C-7位引入α-硝基甲基，從而進(jìn)一步構(gòu)建依普利酮C-7α位構(gòu)型的羧酸甲酯結(jié)構(gòu)，具有步驟簡(jiǎn)短，條件溫和，成本低廉的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07J71/00GK103087139SQ20111035063
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月8日
發(fā)明者李援朝, 張斌, 王友富, 王均良, 陳紅莉, 馮慧瑾 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所, 浙江神洲藥業(yè)有限公司