專(zhuān)利名稱(chēng)：可選擇的用于碘克沙醇合成的二聚化試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及非離子X(jué)-射線(xiàn)造影劑(contrast agent) 0它進(jìn)一步涉及碘 克沙醇(iodixanol)的合成。特別地，它涉及在5-乙酰氨基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙 基)-2，4，6_ 三碘代間苯二 甲酰胺(5-acetamido-N，N' -bis (2, 3-dihydroxypropyl)-2, 4,6-triiodoisophthalamide)( “化合物Α”)轉(zhuǎn)化為碘克沙醇中的可選擇的二聚化試劑 (dimerisation reagents)。
背景技術(shù)：
碘克沙醇(1，3_雙(乙酰氨基)-N，N，-雙[3，5-雙(2，3_ 二羥丙基氨羰基)_2，4， 6-三碘代苯基]-2-羥基丙烷)是一種非離子型X-射線(xiàn)造影劑，它在挪威林德斯內(nèi)斯角的 GE醫(yī)療保健大量制備。碘克沙醇傳統(tǒng)的工業(yè)合成方法包括中間物5-乙酰氨基-N，N’ -雙 (2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘代間苯二甲酰胺(“化合物A”)的二聚化(dimerisation) 作為最終合成步驟。參見(jiàn)方案1和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，974，882。
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方案1現(xiàn)在，在碘克沙醇工業(yè)化生產(chǎn)中唯一使用的二聚化試劑是表氯醇，如下所示。因此希望開(kāi)發(fā)可選擇的二聚化試劑，其適用于將化合物A以可接受的收率轉(zhuǎn)化為 碘克沙醇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種用于制備碘克沙醇的方法，它通過(guò)使用1，3_ 二氯代丙醇、1，3_ 二 溴代丙醇、1，3-二碘代丙醇、THP保護(hù)的1，3_ 二氯代丙醇(THP為四氫吡喃)、THP保護(hù)的 1，3-二溴代丙醇、THP保護(hù)的1，3-二碘代丙醇、乙酸基保護(hù)的1，3-二氯代丙醇(乙酸基 為COCH3)、乙酸基保護(hù)的1，3-二溴代丙醇、乙酸基保護(hù)的1，3-二碘代丙醇、MOM保護(hù)的1， 3- 二氯代丙醇(MOM為CH2OCH3)、Μ0Μ保護(hù)的1，3- 二溴代丙醇、MOM保護(hù)的1，3-碘代丙醇、 或二氯代丙酮作為二聚化試劑將化合物A 二聚化制備碘克沙醇。該二聚化反應(yīng)在pH值介 于大約10至大約12之間的堿性條件下進(jìn)行。發(fā)明詳述本發(fā)明二聚化反應(yīng)時(shí)間可以從幾個(gè)小時(shí)至幾天之間變化。該二聚化反應(yīng)可以進(jìn) 行全部或部分轉(zhuǎn)化。典型的反應(yīng)溫度可以是約5°C至約50°C的范圍，優(yōu)選介于約10°C至約 25°C之間。此外，當(dāng)希望選擇性(碘克沙醇和雜質(zhì)如三聚物和0-烷基化化合物的比例)時(shí)， 可以?xún)?yōu)選更低的反應(yīng)溫度。該發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)行舉例說(shuō)明，但這并不解釋為將本發(fā)明限制在這 些特定方法或產(chǎn)品中描述的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例實(shí)施例1 (乙酸基保護(hù)的1，3- 二溴代丙醇)化合物A的鈉鹽在同樣溫度(即室溫)加入1，3-二溴代-2-乙酸基丙烷之前室 溫溶解在干燥的DMAc中。觀(guān)察到pH緩慢地從11. 9變化為10. 4。在16個(gè)小時(shí)后，加入無(wú) 水K2CO3并且反應(yīng)在以通常方式建立前持續(xù)另一段時(shí)間?；衔顰鈣鹽在原處制備得到并且在加入1，3- 二溴代-2-乙酸基丙烷后反應(yīng)于 50°C下進(jìn)行。
實(shí)施例2 (THP保護(hù)的1，3- 二氯代丙醇)化合物A(12. 5g，16. 7mmol)溶解于DMAc (38ml)中，并且在15分鐘時(shí)間內(nèi)加入 NaH (0. 5g，1. Ieq)。加入后，混合物在THP保護(hù)的1，3_ 二氯代丙醇加入前于室溫?cái)嚢?5分 鐘并且溫度升至80°C。3天后加入Nal(0. 25g，0. leq)。6天后獲得約35%化合物A的轉(zhuǎn) 化。實(shí)施例3 (1，3- 二氯代丙醇)化合物A在NaOH存在下溶于2_甲氧基乙醇(0. 8-1. 2mL/g化合物A)中。用鹽酸 將PH調(diào)至約11. 8-12.0，并且加入1，3-二氯代丙醇(約0. 33eq)。反應(yīng)于15°C進(jìn)行約40 個(gè)小時(shí)。觀(guān)察到約55%的起始原料化合物A轉(zhuǎn)化為碘克沙醇，僅僅有1-2%的副產(chǎn)物形成。所有專(zhuān)利、期刊論文、公開(kāi)物和其它上面討論和/或引用的文獻(xiàn)在此引入作為參 考。
權(quán)利要求
一種通過(guò)使用THP保護(hù)的1，3-二氯代丙醇作為二聚化試劑在pH值介于大約10至大約12之間的堿性條件下進(jìn)行5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘代-間苯二甲酰胺(化合物A)的二聚化制備碘克沙醇的方法。
2.一種通過(guò)使用THP保護(hù)的1，3-二溴代丙醇或乙酸基保護(hù)的1，3-二溴代丙醇作為 二聚化試劑在PH值介于大約10至大約12之間的堿性條件下進(jìn)行5-乙酰氨基_N，N’ -雙 (2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘代-間苯二甲酰胺(化合物A)的二聚化制備碘克沙醇的方 法。
3.—種通過(guò)使用1，3_ 二碘代丙醇、THP保護(hù)的1，3_ 二碘代丙醇或乙酸基保護(hù)的1， 3- 二碘代丙醇作為二聚化試劑在pH值介于大約10至大約12之間的堿性條件下進(jìn)行5-乙 酰氨基_N，N，-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘代-間苯二甲酰胺(化合物A)的二聚化 制備碘克沙醇的方法。
全文摘要
本發(fā)明大體上涉及非離子X(jué)-射線(xiàn)造影劑，它進(jìn)一步涉及可選擇的用于碘克沙醇合成的二聚化試劑。特別地，它涉及在5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘代間苯二甲酰胺(“化合物A”)轉(zhuǎn)化為碘克沙醇中的可選擇的二聚化試劑。
文檔編號(hào)C07C237/46GK101830825SQ201010176779
公開(kāi)日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者A·伯格, H·杜格斯塔德, M·加塞克, P·斯特蘭德, T·古爾布蘭德森 申請(qǐng)人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司