專利名稱：取代的氨甲?；h(huán)己甲酸類化合物及其制法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類新穎的取代的氨甲酰基環(huán)己甲酸類化合物，特別是烷氧基取代的芳環(huán)的氨甲?；h(huán)己甲酸類化合物，其制備方法以及在用于預防或治療和蛋白酪氨酸磷酸酶-IB相關的疾病的用途，或者作為蛋白酪氨酸磷酸酶-IB抑制劑藥物的用途。
背景技術：
糖尿病是一種常見的代謝紊亂疾病，其患病人數正隨著人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改變而迅速增加，繼心血管疾病、腫瘤之后成為世界第三位嚴重的慢性非傳染性疾病，是嚴重威脅人類健康的世界性問題。糖尿病一般可分為胰島素依賴型糖尿病(I型)和非胰島素依賴型糖尿病(II 型)，其中II型患者占糖尿病患者的90%以上。目前對于I型糖尿病的治療，研究方向是開發(fā)給藥方便有效的胰島素制劑；而對于II型糖尿病的治療，目前市場上的藥物比較多，主要有以下幾類(1)胰島素分泌促進劑，如磺酰脲類藥物甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪等和餐后血糖控制劑藥物瑞格列奈、那格列奈等；( 胰島素增敏劑，如雙胍類藥物二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物羅格列酮、吡格列酮等；C3) α-葡萄糖苷酶抑制劑，如藥物阿卡波糖、 伏格列波糖、米格列醇等；(4) 二肽基肽酶IV抑制劑，如藥物西他列汀、維達列汀；( 各種制劑類型的胰島素；(6)中藥治療等。近年來，由于糖尿病發(fā)生發(fā)展的分子機制研究取得了很大的進展，新藥的研究因為新的作用靶點發(fā)現而轉向尋找更為特異性的藥物研究。II型糖尿病的發(fā)病特征是外周對胰島素產生抵抗作用，在分子水平表現為胰島素與胰島素受體結合后信號轉導缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是細胞內信號轉到的重要調節(jié)因素，它由蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)共同調控(Curr Med Chem, 2003,10 (5) :1407-1421)。近來研究發(fā)現，蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTPlB)可以去磷酸化蛋白酪氨酸，在胰島素信號轉導通路中起著重要的負調控作用(J Int Med, 2002, 251 (6) :467-475)。敲除 PTPlB 基因(Science, 1999,283(5407 :1544-1548 ；Mol Cell Biol，2000，20 (15) :5479-5489)，或運用反義核苷酸(ASO)抑制體內 PTPlB 蛋白及 mRNA 的表達(Proc Nat Acad Sci，2002，99 (17) 11357-1136 ，不僅可以顯著提高受試小鼠對胰島素的敏感性，而且能明顯降低肥胖癥的患病幾率。這些研究表明，PTPlB有可能成為治療II型糖尿病、肥胖癥等代謝綜合征的新靶點。因此，對小分子PTPlB抑制劑的研究已成為近年來胰島素增敏劑的熱點之一。目前，已研究的PTPlB抑制劑主要包括兩大類一類是大分子抑制劑，如ISIS制藥公司開發(fā)的反義寡核苷酸類化合物ISIS-113715現已進入臨床II期研究階段(Curt Opin Mol Ther, 2004,6 (3) 33)；另一類是小分子抑制劑如二氟亞甲基磷酸類化合物，擬肽類化合物，2-羧甲氧基苯甲酸類化合物，N-草酰氨苯甲酸類化合物以及苯并呋喃磺酰胺類化合物等(NatRev Drug Discov，2002，1 (9) :696-709)。在上述已發(fā)現的具有PTPlB活性的化合物中，已有多個化合物正處于臨床實驗階段。其中，大多數高效、高選擇性的小分子抑制劑，由于化合物本身容易電離、細胞通透性差等原因而難以成為有治療價值的藥物。尋求有效性、特異性和藥學性質之間的平衡，是研究和開發(fā)小分子PTPlB抑制劑作為糖尿病藥物所面臨的巨大挑戰(zhàn)。 為此，本領域仍然需要有新穎的有治療價值的PTPlB抑制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一類新穎的有治療價值的PTPlB抑制劑，以及此類PTPlB抑制劑的制備方法和用途。本發(fā)明人發(fā)現一類結構新穎的烷氧基取代的芳環(huán)的氨甲酰基環(huán)己甲酸類化合物，及其藥學可接受的鹽、溶劑合物和立體異構體，其單晶型或多晶型具有有效的抑制PTPlB的性質。本發(fā)明基于上述發(fā)現而得以完成。發(fā)明概沭 本發(fā)明第一方面提供以下式I化合物
權利要求
1.式I化合物
2.根據權利要求1的式I化合物，其特征在于以下(1)至(3)中的任一項或多項(1)A環(huán)為苯環(huán)或吡啶環(huán)；(2)R1為C8_2(1直鏈或支鏈烷基、Cich16直鏈或支鏈烷基、Cich16直鏈烷基、Cich14直鏈烷基、 或Cich16直鏈或支鏈烷基，或者選自正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基；(3) 為不存在或者為1-2個選自以下的基團(；_6直鏈或支鏈烷基、硝基、哌嗪基、 N-CV4烷基取代的哌嗪基、鹵素、Cp6烷氧基、Cy烷氧基羰基、氟取代的Cy烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基，或者為1-2個選自以下的基團直鏈或支鏈烷基、硝基、哌嗪基、N-Cy烷基取代的哌嗪基、鹵素、CV4烷氧基、C"烷氧基羰基、氟取代的CV4烷氧基、氰基、三氟甲基、 羧基，或者為1-2個選自以下的基團甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、己基、硝基、哌嗪基、N-Cp2烷基取代的哌嗪基、鹵素、Cy烷氧基、Cy烷氧基羰基、氟取代的Cy烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。
3.根據權利要求1至2任一項的式I化合物，其中A環(huán)為苯環(huán)或吡啶環(huán)；X為環(huán)碳原子，或者為位于A環(huán)2位至4位的環(huán)氮原子；R1為C8_2(1直鏈或支鏈烷基；&為不存在或者為1-2個選自以下的基團(；_6直鏈或支鏈烷基、硝基、哌嗪基、N-CV4 烷基取代的哌嗪基、鹵素、Cp6烷氧基、CV4烷氧基羰基、氟取代的Cy烷氧基、氰基、三氟甲基、幾基。
4.根據權利要求1至3任一項的式I化合物，其中A環(huán)為苯環(huán)或吡啶環(huán)；X為環(huán)碳原子，或者為位于A環(huán)3位的環(huán)氮原子；R1為Cich16直鏈或支鏈烷基；&為不存在或者為1-2個選自以下的基團(；_4直鏈或支鏈烷基、硝基、哌嗪基、N-CV2烷基取代的哌嗪基、鹵素、Ci_4烷氧基、CV4烷氧基羰基、氟取代的Ci_4烷氧基、氰基、三氟甲基、幾基。
5.根據權利要求1至4任一項的式I化合物，其中 A環(huán)為苯環(huán)或吡啶環(huán)；X為環(huán)碳原子，或者為位于A環(huán)3位的環(huán)氮原子； R1為Cich14直鏈或支鏈烷基；&為不存在或者為1-2個選自以下的基團甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、硝基、哌嗪基、N-Cp2烷基取代的哌嗪基、鹵素、Cy烷氧基、Cy烷氧基羰基、氟取代的Cy烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。
6.根據權利要求1至5任一項的式I化合物，其中 A環(huán)為苯環(huán)或吡啶環(huán)；X為環(huán)碳原子，或者為位于A環(huán)3位的環(huán)氮原子； R1選自正十烷基、正i^一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基； &為不存在或者為1-2個選自以下的基團甲基、乙基、正丙基、異丙基、硝基、哌嗪基、 N-甲基哌嗪基、鹵素、C"烷氧基、C"烷氧基羰基、氟取代的C"烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。
7.根據權利要求1至6任一項的式I化合物，其為以下式IA化合物
8.根據權利要求1至6任一項的式I化合物，其為以下式IB化合物
9.根據權利要求1至8任一項的式I化合物，其選自
10.權利要求1至9任一項所述式I化合物的制備方法，其包括以下步驟 1)使式a所示芳胺化合物與式b所示環(huán)己二甲酸酐反應得到式I所示化合物；或者使式a所示芳胺化合物與式c所示鄰環(huán)己二甲?；衔锓磻?，得到式d所示化合物，然后使式 d化合物水解脫除民基團，得到式I所示化合物
11.一種藥物組合物，其包含治療和/或預防有效量的權利要求1至9任一項所述式 I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、立體異構體、單晶型或多晶型，以及任選的一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。
12.權利要求1至9任一項所述式I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、立體異構體、單晶型或多晶型或者權利要求11所述藥物組合物在制備用于治療和/或預防與蛋白酪氨酸磷酸酶-IB相關的疾病或病癥的藥物中的用途。
13.根據權利要求12的用途，其中所述的疾病或病癥選自II型糖尿病、高血壓病、肥胖癥、高血脂癥。
14.權利要求1至9任一項所述式I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、立體異構體、單晶型或多晶型或者權利要求11所述藥物組合物作為蛋白酪氨酸磷酸酶-IB抑制劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的氨甲?；h(huán)己甲酸類化合物及其制法和用途。具體地說，本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、立體異構體、單晶型或多晶型，其中各符號如說明書所述。本發(fā)明還涉及所述式I化合物的制備方法、包含式I化合物的藥物組合物、式I化合物、以及式I化合物在制備用于治療和/或預防與蛋白酪氨酸磷酸酶-1B相關的疾病或病癥的藥物中的用途。本發(fā)明化合物可有效抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-1B。
文檔編號C07C233/60GK102260187SQ20101018593
公開日2011年11月30日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權日2010年5月28日
發(fā)明者葉菲, 吳松, 張曉琳, 張裴, 田金英, 童元峰, 韓靜 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所