專利名稱：拉索昔芬中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學領域，涉及一種制備拉索昔芬中間體的新方法，具體涉及一種制備1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(Nafoxidene) 及其無機酸鹽的新方法。
背景技術：
拉索昔芬(商品名=Fablyn)是一種用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物。其化學名稱為(_)順式_6(S)_苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚，如以下結構式
權利要求
1. 一種拉索昔芬中間體的制備方法，包含以下步驟A、化合物I在金屬鎂存在下進行格氏反應，再與6-甲氧基萘滿酮反應制得化合物II 或其無機酸鹽；B、步驟A制得的產(chǎn)物溶解在有機溶劑中，在溴化劑存在下經(jīng)溴化反應制得化合物III 或其無機酸鹽；C、步驟B制得的產(chǎn)物溶解在有機溶劑中，在無機堿存在下與苯硼酸進行偶聯(lián)反應制得化合物IV或其無機酸鹽；所述有機溶劑為四氫呋喃或1，4_ 二氧六環(huán)，所述無機酸為鹽酸或氫溴酸。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是步驟A中金屬鎂與化合物I的投料摩爾比為0.95 1.2 1，6-甲氧基萘滿酮與化合物I的投料摩爾比為1 2.0 1。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是步驟B中溴化劑與化合物II或其無機酸鹽的投料摩爾比為0.9 1.5 1，無機酸如上所述。
4.根據(jù)權利要求1或3所述的方法，其特征是步驟B所述的溴化劑為三溴化吡啶鐺。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是步驟C中苯硼酸與化合物III或其無機酸鹽的投料摩爾比為1.0 2.0 1，無機酸如上所述。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是步驟C所述的催化劑為四三苯基膦鈀、氯化鈀或其各種配體、醋酸鈀或其各種配體。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其特征是步驟C所述的催化劑為四三苯基膦鈀。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是所述的無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其特征是步驟C所述的無機堿為碳酸鈉或碳酸鉀。
10.一種拉索昔芬中間體的制備方法，包括以下步驟A、化合物I在金屬鎂和四氫呋喃存在下，如微量1，2-二溴乙烷作為引發(fā)劑進行格氏反應，再與6-甲氧基萘滿酮反應制得化合物II或其無機酸鹽，金屬鎂與化合物I的投料摩爾比為0.95 1.2 1，6-甲氧基萘滿酮與化合物I的投料摩爾比為·1.0 2.0 1 ；B、化合物II或其無機酸鹽在四氫呋喃中加入三溴化吡啶鐺進行溴化反應制得化合物 III或其無機酸鹽，所述三溴化吡啶鐺與化合物II或其無機酸鹽的投料摩爾比為0. 9 ·1.5 1 ；C、化合物II或其無機酸鹽溶解在四氫呋喃中，加入碳酸鈉或碳酸鉀、催化量的四三苯基磷鈀、苯硼酸進行反應制得化合物IV或其無機酸鹽，苯硼酸與化合物III或其無機酸鹽的投料摩爾比為1.0 2.0 1，碳酸鈉或碳酸鉀與化合物III或其無機酸鹽的投料摩爾比為1 5 1 ；所述無機酸為鹽酸或氫溴酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種拉索昔芬中間體(即化合物IV)或其無機酸鹽的制備方法，該方法將化合物I轉化成格氏試劑后、與6-甲氧基萘滿酮進行反應制得化合物II或其無機酸鹽，再經(jīng)溴化反應后制得化合物III或其無機酸鹽，再與苯硼酸進行偶聯(lián)反應制得?；衔颕V或其無機酸鹽是制備治療骨質(zhì)疏松藥物拉索昔芬的關鍵中間，本發(fā)明的方法生產(chǎn)成本低，并且利于環(huán)保，也適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D295/088GK102311406SQ20101021430
公開日2012年1月11日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權日2010年6月29日
發(fā)明者孫章輝, 廖文勝, 王朝東, 陳蔚江 申請人:上海美悅生物科技發(fā)展有限公司, 武漢啟瑞藥業(yè)有限公司