專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢拉宗中間體的精制方法
頭孢拉宗中間體的精制方法絲繊本發(fā)明涉及頭孢拉宗中間體的制備方法。該方法適用于工業(yè)上大 規(guī)模制備頭霉素類(lèi)抗生素頭孢拉宗鈉。 龍駄頭孢拉宗鈉(Cefbuprazone Sodium)為頭霉素類(lèi)抗生素，由日本 富山化學(xué)公司開(kāi)發(fā)，并于1985年上市。頭孢拉宗鈉具有如下式所示 的化學(xué)結(jié)構(gòu)描述頭孢拉宗鈉制備方法的文獻(xiàn)，主要見(jiàn)于原研商日本富山化學(xué) 公司的專(zhuān)利JP55141491 (等同專(zhuān)利GB2048241)。在該專(zhuān)利中， 頭孢拉宗的合成方法主要有2類(lèi)1.先進(jìn)行7位對(duì)接，再引入甲氧基，然后經(jīng)脫除4位保護(hù)基等步驟， 得到頭孢拉宗Cefbuperazone該類(lèi)方法，甲氧基的引入是通過(guò)甲醇鋰在深冷條件下引入的，工 藝條件苛刻，不易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，且在對(duì)接后引入甲氧基不符合最佳"合成匯聚原則"。2.先引入甲氧基，再與側(cè)鏈進(jìn)行對(duì)接，然后經(jīng)脫除保護(hù)基等步驟，得到頭孢拉宗將側(cè)鏈與已引入甲氧基的"母環(huán)"中間體，即"7—MAC"，對(duì) 接形成酰胺基，然后經(jīng)脫除保護(hù)基后，得到頭孢拉宗。該類(lèi)方法較第 1類(lèi)方法路線簡(jiǎn)單，易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。需要注意的是，采用該類(lèi)方法， 在7位對(duì)接前，側(cè)鏈的羥基需要進(jìn)行保護(hù)。比較上述2類(lèi)方法，可以看出第2類(lèi)方法路線簡(jiǎn)單，操作易控， 并更符合"匯聚原則"。特別是，由于重要中間體"7—MAC"產(chǎn)業(yè) 化的實(shí)現(xiàn)，使第2類(lèi)方法成為制備頭孢拉宗的最佳方法。但第2類(lèi)方法依然存在缺點(diǎn)，即在制備7位對(duì)接產(chǎn)物式I所示中 間體時(shí)，需要采用柱層析精制的方法(以苯一乙酸乙酯為洗脫劑)。上述方法的缺點(diǎn)在于，頭孢拉宗鈉是使用劑量較大的藥物(1.0 克/支)，因此對(duì)于產(chǎn)品的制備規(guī)模要求很高。而采用柱層析的方法制 備該產(chǎn)品的重要中間體，必然會(huì)加大規(guī)?；a(chǎn)的難度，同時(shí)會(huì)極大地增加制備成本。因此，如要實(shí)現(xiàn)頭孢拉宗鈉地規(guī)?；a(chǎn)，必須采 用簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)的方法對(duì)中間體進(jìn)行有效精制。頭孢拉宗的藥用形式為鈉鹽。將頭孢拉宗成鹽后進(jìn)行凍干，即得 到藥用的頭孢拉宗鈉。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)、可以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)的頭孢 拉宗中間體的精制方法。本發(fā)明提供了一種式I所示頭孢拉宗中間體的精制方法。將式I中間體于異丙醇中攪拌溶解，過(guò)濾分離后得到高純度的該 中間體，其中式I所示頭孢拉宗中間體粗品與異丙醇的比例為1: 2 20g/ml;攪拌的溫度為0 7(TC;攪拌的時(shí)間為30min 12h。式I所示頭孢拉宗中間體粗品與異丙醇的比例優(yōu)選1: 5 10其中攪拌的溫度優(yōu)選為20 4(TC;其中攪拌的時(shí)間為1 4小時(shí)。 攪拌后，停止攪拌靜止1 4小時(shí)，再進(jìn)行過(guò)濾分離。根據(jù)已公開(kāi)的報(bào)道，頭孢拉宗可以按照如下的方法簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)地制備<formula>formula see original document page 6</formula>將頭霉素母核(即"7—MAC")與7位側(cè)鏈進(jìn)行對(duì)接，制備成 式I所示的中間體，精制后，于三氟乙酸一苯甲醚體系中脫除二苯甲 酯保護(hù)基，即得到頭孢拉宗。但在已公開(kāi)的方法中，式I所示的中間 體是采用柱層析的方法進(jìn)行精制的，因此不利于經(jīng)濟(jì)規(guī)?；刂苽漕^ 孢拉宗。通常，對(duì)于藥物中間體較經(jīng)濟(jì)的精制方法為重結(jié)晶、酸堿中和 析晶、洗滌分液、溶媒析晶等方法。由于"6 —內(nèi)酰胺"類(lèi)抗生素?zé)?不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，通常采用的于溶劑中加熱溶解、降溫析晶的重結(jié) 晶方法一般并不適合。由于式I所示的中間體中4位羧基被保護(hù)，因 此采用酸堿中和析晶的方法也不適合該中間體。申請(qǐng)人曾經(jīng)嘗試采用 了洗滌分液、溶媒析晶等其它常用方法，但均未達(dá)到有效的精制效果， 或不能去除雜質(zhì)，或不能析出產(chǎn)品。在對(duì)式I所示的中間體精制的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，該中間體在異丙 醇中具有較小的溶解度，而該中間體中包含的雜質(zhì)則在異丙醇中具有 一定的溶解度。由于該中間體熱不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，因此本發(fā)明放棄 了在異丙醇中重結(jié)晶的方法，而嘗試將該中間體的粗品懸浮于異丙醇 中，通過(guò)強(qiáng)力攪拌的方式，使不斷打碎固體顆粒，進(jìn)而使顆粒表面的 雜質(zhì)逐漸溶解到異丙醇中。研究中驚奇地發(fā)現(xiàn)，該方法可以有效地去 除雜質(zhì)，使式I中間體達(dá)到較高的純度，并滿(mǎn)足后續(xù)制備的需求。在該方法中，式I中間體與異丙醇的比例(重量體積)，一般 選擇在l: 2 20g/ml，較好的比例在l: 5 10g/ml之間。攪拌的溫 度選擇在0 70'C間，較理想的溫度范圍為20 4(TC之間。攪拌時(shí)間 選擇在30分鐘至12小時(shí)之間，較理想的范圍在1 4小時(shí)之間。另 外，由于較長(zhǎng)時(shí)間的攪拌，懸浮的固體顆粒會(huì)因?yàn)椴粩嗟拇蛩槎兊?細(xì)小，從而影響與液體的分離。因此，在進(jìn)行適當(dāng)?shù)臄嚢韬?，需要?止攪拌靜止一段時(shí)間，使固體顆粒得以生成，即"老化過(guò)程"，以使 固體與異丙醇溶液較容易地分離。將上述所得產(chǎn)品，按照已公開(kāi)的方法，于三氟乙酸一苯甲醚體系 中脫除保護(hù)基，得到頭孢拉宗。將頭孢拉宗成鹽后進(jìn)行凍干，即得到 藥用的頭孢拉宗鈉。與已公開(kāi)的方法比較，采用本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1. 克服了繁瑣地柱層析方法，操作方法簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備及制備條 件要求不高，適于經(jīng)濟(jì)、規(guī)模化制備頭孢拉宗；2. 精制效果明顯，可以保證制備純度高的頭孢拉宗。 以下的實(shí)施例僅在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l式I中間體的制備按照專(zhuān)利"GB2048241"實(shí)施例4中描述的方法將200克頭 孢拉宗7位側(cè)鏈溶于700毫升無(wú)水二氯甲烷中，冰冷下，分別加入 100克草酰氯及30毫升無(wú)水"N，N—二甲基甲酰胺"，室溫反應(yīng)30分 鐘。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸干溶劑，向殘余物中加入800毫升無(wú)水二氯 甲烷，氮?dú)饬飨陆禍刂烈?0°C，分批加入300克"7—MAC"、 100克 二甲基苯胺，于一2(TC攪拌過(guò)夜。減壓蒸干溶劑，殘余物中加入1000 毫升水、2000毫升乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水洗，減壓蒸干溶劑， 得式I中間體固體粗品480克，HPLC純度75%。實(shí)施例2式I中間體的精制將100克按照實(shí)施例1制備的式I中間體粗品，加至800毫升異 丙醇中，20 25'C劇烈攪拌2小時(shí)后，保溫放置過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅室 溫真空干燥，得到淺黃色粉末狀固體82克，HPLC純度95.6%。實(shí)施例3式I中間體的精制將50克按照實(shí)施例1制備的式I中間體粗品，加至200毫升異 丙醇中，20 25'C劇烈攪拌2小時(shí)后，保溫放置過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅室 溫真空干燥，得到淺黃色粉末狀固體45克，HPLC純度93.0%。實(shí)施例4式I中間體的精制將50克按照實(shí)施例1制備的式I中間體粗品，加至200毫升異 丙醇中，30 35'C劇烈攪拌2小時(shí)后，室溫放置過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅室 溫真空干燥，得到淺黃色粉末狀固體36克，HPLC純度93.5%。實(shí)施例5式I中間體的精制將50克按照實(shí)施例1制備的式I中間體粗品，加至400毫升異 丙醇中，20 25。C劇烈攪拌6小時(shí)后，室溫放置過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅室 溫真空干燥，得到淺黃色粉末狀固體39克，HPLC純度95.0%。實(shí)施例6式I中間體的精制將50克按照實(shí)施例1制備的式I中間體粗品，加至100毫升異 丙醇中，5 1(TC劇烈攪拌11小時(shí)后，室溫放置過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅室 溫真空干燥，得到淺黃色粉末狀固體37克，HPLC純度93.7%。實(shí)施例7式I中間體的精制將50克按照實(shí)施例1制備的式I中間體粗品，加至500毫升異丙醇中，15 2(TC劇烈攪拌4小時(shí)后，室溫放置過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅室 溫真空干燥，得到淺黃色粉末狀固體40克，HPLC純度94.0%。實(shí)施例8式I中間體的精制將50克按照實(shí)施例1制備的式I中間體粗品，加至1000毫升異 丙醇中，60 65-C劇烈攪拌1小時(shí)后，室溫放置過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅室 溫真空干燥，得到淺黃色粉末狀固體39克，HPLC純度95.1%。實(shí)施例9頭孢拉宗的制備將50克按照實(shí)施例2制備的式I中間體加至300毫升三氟乙酸 與300毫升苯甲醚的混合溶液中，室溫反應(yīng)l小時(shí)。減壓蒸干溶劑， 殘余物中加入500毫升乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾，濾餅室溫 真空干燥，得到淺黃白色粉末狀固體一頭孢拉宗36克，HPLC純度: 99.3%0
權(quán)利要求
1. 一種式I所示頭孢拉宗中間體的精制方法，id="icf0001" file="S2008101236143C00011.gif" wi="87" he="33" top= "47" left = "62" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/> 式I其特征在于，將式I中間體于異丙醇中攪拌溶解，過(guò)濾分離后得到高純度的該中間體，其中式I所示頭孢拉宗中間體粗品與異丙醇的比例為1∶2～20g/ml；攪拌的溫度為0～70℃；攪拌的時(shí)間為30min～12h。
2、 如權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于其中式I所示頭 孢拉宗中間體粗品與異丙醇的比例為1: 5 10g/ml。
3、 如權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于其中攪拌的溫度 為20 40°C 。
4、 如權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于其中攪拌的時(shí)間 為1 4小時(shí)。
5、 如權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于攪拌后，停止攪 拌靜止1 4小時(shí)，再進(jìn)行過(guò)濾分離。
全文摘要
本發(fā)明涉及如下式I所示頭孢拉宗中間體的精制方法。本發(fā)明的目的是在于提供一種替代現(xiàn)有柱層析精制方法制備頭孢拉宗中間體的方法，以適合經(jīng)濟(jì)、大規(guī)模制備頭孢拉宗。將式I所示頭孢拉宗中間體于異丙醇中精制，分離后得到高純度的產(chǎn)品。頭孢拉宗的鈉鹽為頭霉素類(lèi)抗生素。
文檔編號(hào)C07D501/36GK101279981SQ20081012361
公開(kāi)日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2008年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月26日
發(fā)明者實(shí) 劉, 林 徐, 沈小俊, 董少華 申請(qǐng)人:南京海陵中藥制藥工藝技術(shù)研究有限公司;揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司;揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司