專利名稱：一種親骨性^99mTc-IPrDP配合物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及放射性藥物及核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體是指一種锝_99m標記的雙膦酸配合 物，其制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
骨組織由無機鹽、有機物及水組成，而構(gòu)成無機鹽的主要成份是羥基磷灰石 [Ca10(PO4)6(OH)2]晶體，占成人骨干重的2/3 ；有機物主要是骨膠原纖維和骨粘蛋白等。骨顯像是評價骨質(zhì)代謝活性的常用方法。骨顯像劑進入骨組織可能通過兩種途 徑一是與骨組織中的無機成份進行離子交換或化學(xué)吸附；二是與骨組織中的有機成份相 結(jié)合。當骨骼病損時，病損區(qū)的骨骼可隨血液供應(yīng)多少、成骨旺盛或低下出現(xiàn)成骨或溶骨 兩種變化。在成骨損傷的新骨形成處可以同時沉積較多的晶體。這些晶體表面可吸附像 锝-99m-亞甲基二膦酸鹽(99mTc-MDP) —類的趨骨顯像劑，使之在骨顯像上表現(xiàn)為放射性聚 集的“熱區(qū)”；而溶骨部位在骨顯像上則表現(xiàn)為放射性缺損的“冷區(qū)”。因此當局部骨骼有病 損時(如腫瘤、炎癥、骨折等)所引起的局部血流和/或骨鹽代謝及成骨過程的改變，均可 在相應(yīng)的骨顯像上顯示局部放射性異常，據(jù)此可對各種骨骼疾病做出診斷和明確定位。雙膦酸是一種對骨具有明顯親和性的化合物，研究表明，雙膦酸的羥基和兩個磷 羧基與骨骼中的鈣離子形成三齒的穩(wěn)定配合物，從而使雙膦酸快速高效地定向于骨的表 面，其在骨中的攝取量可高達50% -60%。正是由于這種明確的靶向性，雙膦酸不僅單獨用 于治療骨病，還可以與藥物分子、放射性核素相連而成為骨靶向藥物。在細胞學(xué)水平雙膦酸的作用可能包括4個方面1)抑制破骨細胞的更新代謝、存活；2)抑制破骨細胞的粘附作用；3)通過誘導(dǎo)凋 亡，縮短破骨細胞生存期；4)抑制破骨細胞活性(如

圖1)。最為成功地用于骨異常顯像的放射性核素是99m锝["mTc]。首先是因為99mTc的Y 射線能量適中(HOKeV)，半衰期較短(半衰期為6. 02h)，適合于顯像；其次，血清除較快； 再次，該核素由反應(yīng)堆生產(chǎn)，價格便宜，能夠推廣使用。第一個成功的99mTc標記磷酸鹽化合物為99mTc-PYP,它是帶P-O-P鍵的無機物， 在血和軟組織中的清除較慢，這可能是因為它們與血中的蛋白有較高的結(jié)合，影響了骨對 其的攝取，且具有P-O-P鍵的化合物在血液和軟組織中以及骨骼的表面易被磷酸酶水解。 1972年，Perez等報道了 1_羥乙基二膦酸(HEDP)與99mTc的絡(luò)合，首次將焦磷酸中的P-O-P 鍵用P-C-P鍵替代[即氧原子(0)用碳原子(C)替換]獲得的99mTc標記的雙膦酸鹽；1973 年，Subramanian等人制備出了 99mTc-亞甲基二膦酸鹽(99mTc-MDP) ； 1980年，Bevan等人制 備出了 99mTc-亞甲基羥基二膦酸鹽(99mTc-HMDP)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，二膦酸鹽中有P-C-P，在體內(nèi) 比多磷酸更為穩(wěn)定，這或許與它們在體內(nèi)的水解作用有關(guān)，同時它們又具有骨攝取高且迅 速、血液和軟組織清除快的優(yōu)點，尤其99mTc-MDP,是目前最常用的骨顯像劑，該化合物穩(wěn)定 性好、骨吸收高、血清除快、毒性低，是理想的骨顯像劑。目前比較成功的锝_99m標記的雙 膦酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)通式1所示。雖然99mTc-MDP是目前臨床上常用的骨顯像劑，且全身骨顯像診斷骨轉(zhuǎn)移的靈敏度高于CT、MRI及X線檢查，但特異性相對較低，因此，有必要進一
步研究新型的雙膦酸鹽骨顯像劑。結(jié)構(gòu)式1R = CH2 ；99mTc-Hiethylene diphosphonate (99mTc-MDP)R = CHOH :99mTc-hydroxymethylene diphosphonate (99mTc-HMDP)R = C (OH) CH3 :"mTc-hydroxyethylene diphosphonate (99mTc-HEDP)i^n-Ch2COh : 99mTc-l-hydroxy-2- (ΙΗ-imidazol-l-yl) ethane-1,1-diyldiphosph onicacid(99mTc_ZL)。自1968年Fleisch等人發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽類化合物的親骨作用以來，雙膦酸鹽類藥物 已經(jīng)經(jīng)歷了三代產(chǎn)品。(見下表)
代數(shù)年份結(jié)構(gòu)差異代表性藥物作用強 度第一代上世紀60年代后 期C上側(cè)鏈為直鏈 烷基或有鹵素 取代氯屈膦酸二鈉(Clodronate) 依替膦酸二鈉(Etidronate)1 10第二代1989 年C上側(cè)鏈中引入 術(shù)端氨基帕米膦酸二鈉(Pamidronate) 阿侖膦酸鈉(Alendronate) 伊本膦酸鈉(Ibandronate)100 10000 50000第三代上世紀80年代具有環(huán)狀側(cè)鏈利塞膦酸二鈉(Risedronate) 唑來膦酸鈉(Zoledronate)1000 100000 通過對三代雙膦酸鹽類藥物的藥效研究發(fā)現(xiàn)，雙膦酸結(jié)構(gòu)(如結(jié)構(gòu)式1)中，R上連 有N原子后，顯示了良好的骨抑制吸收性，進一步研究表明，雙膦酸的高臨床療效與R中是 否含有-NH2密切相關(guān)，而且當R中含有5-7元芳香胺的雙膦酸活性可能比脂肪胺的雙膦酸 活性大得多。其中屬咪唑環(huán)最活潑。在第三代雙膦酸中，由瑞士 Novartis公司研發(fā)的含有
4咪唑雜環(huán)的唑來膦酸，是目前綜合療效最好的雙膦酸。低劑量的唑來膦酸對腫瘤引起的高 鈣血癥、帕金森病、骨轉(zhuǎn)移疾病以及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療既有良好的療效又安全可靠， 且在臨床中各劑量水平均有較好的穩(wěn)定性和耐受性，比第二代雙膦酸有100 800倍的潛 力。美國專利US 4939130(1990)報道了多種咪唑雙膦酸，其中之一是化學(xué)名為 2-(咪唑-1-基)-1_羥基乙烷-1，1-雙膦酸的化合物，即唑來膦酸(Zoledronic Acid, ZL)，目前成為治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥及多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤所致骨轉(zhuǎn)移 引起的疾病的綜合療效最好的藥物(Corey Ε, Brown L G，Quinn JE, et al. Zoledronic acid exhibits inhibitory effects on osteoblastic and osteolytic metastases of protate cancer. Clinical Cancer Research,2003,9,295 306.)。唑來膦酸是目前綜合療效最好的雙膦酸，但也存在一些不足，比如非靶向組織清 除速率較慢，用藥后2-3小時才能用于臨床等問題。基于以上研究成果，同時考慮到雙膦酸 的親骨性能、特異性、抗骨質(zhì)疏松療效以及肝臟等非靶向組織吸收低等副反應(yīng)。我們計劃對 唑來膦酸加以修飾，合成其衍生物以期發(fā)現(xiàn)綜合治療效果更佳的雙膦酸藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有锝_99m標記的雙膦酸配合物在應(yīng)用上的缺 陷，提供了一種锝-99m標記的1-羥基-3- (1H-咪唑基)-丙烷_1，1_雙膦酸(IPrDP) 配合物，用以骨顯像，其特異性好，骨/組織攝取量高，且組織清除速率好。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案一種親骨性99mTc-IPrDP配合物，即放射性锝_99m標記的1_羥基-3_(1H-咪 唑-1-基)-丙烷-1，1-雙膦酸配合物，簡寫為99mTc-IprDP,其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
一種親骨性99mTc IPrDP配合物，其結(jié)構(gòu)式為FSA00000176929300011.tif
2.權(quán)利要求1所述的親骨性99mTc-IPrDP配合物的制備方法，將質(zhì)量濃度為0.3g/mL 0. 5g/mL 的 IPrDP 的鈉鹽溶液 IOOuL 300uL、質(zhì)量濃度為 0. 8mg/mL 1. 2mg/mL 的 SnCl2 鹽酸溶液70uL 160uL震蕩混合，加入20MBq 200MBq新鮮的99mTc04_淋洗液，用磷酸鹽 緩沖溶液調(diào)至PH為5 7，充分震蕩混勻，室溫放置30min 50min，即得锝_99m標記的 1-羥基-3- (1H-咪唑-1-基)-丙烷-1，1-雙膦酸配合物。
3.權(quán)利要求1所述的親骨性99mTc-IPrDP配合物在核醫(yī)學(xué)診斷顯像領(lǐng)域的應(yīng)用。
全文摘要
一種親骨性99mTc-IPrDP配合物，屬于放射性藥物和核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，其結(jié)構(gòu)式為本配合物的制備方法是將配體IPrDP、還原劑、pH緩沖液和高锝酸(99mTcO4-)溶液混合反應(yīng)，即得锝-99m標記的IPrDP配合物；本發(fā)明的99mTc-IPrDP配合物用于核醫(yī)學(xué)診斷顯像。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明產(chǎn)品特異性好，骨/組織攝取量(Am，骨)(％ID/g)和(Am，骨/Am，血)高，且組織清除速率好，有望成為一種新型的骨顯像劑。
文檔編號C07F13/00GK101985456SQ201010216218
公開日2011年3月16日 申請日期2010年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日
發(fā)明者葉萬忠, 林建國, 王燕, 程文, 羅世能, 邱玲 申請人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所