專利名稱：鹽酸頭孢卡品酯一水合物的結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢卡品酯一水合物的結(jié)晶方法，屬于藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢卡品酯是第三代可口服頭孢類抗生素，用于治療由敏感菌引起的表皮感染、 皮膚深部感染、慢性膿皮癥、外傷、燙傷及手術(shù)創(chuàng)傷等傷口的繼發(fā)感染、乳腺炎、肛門周圍 膿腫、咽炎、喉炎、扁桃體炎(包括扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫)、急性支氣管炎、肺炎、慢 性呼吸系統(tǒng)疾病繼發(fā)感染性、膀胱炎、腎盂腎炎、尿道炎、子宮頸炎、膽囊炎、膽管炎、子宮內(nèi) 感染、子宮附件炎、淚囊炎、麥粒腫、瞼板腺炎、外耳炎、中耳炎、副鼻竇炎、牙組織感染、牙周 炎、顎炎等。鹽酸頭孢卡品酯為酯型前藥，口服后在體內(nèi)迅速水解成原藥，Tmax2 3h。我國 是一個人口大國，抗生素的用量很大，而口服頭孢類抗生素具有使用方便的優(yōu)點(diǎn)，藥理研究 結(jié)果表明了鹽酸頭孢卡品酯較現(xiàn)有可口服的頭孢類品種相比抗菌活性強(qiáng)，劑量小的特點(diǎn)， 因此，開發(fā)鹽酸頭孢卡品酯將會帶來較好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。鹽酸頭孢卡品酯一水合物結(jié)構(gòu)式如下
由于鹽酸頭孢卡品酯的穩(wěn)定性較差，其7位酰胺側(cè)鏈、3位的氨甲酰、4-位特戊酰氧甲 酯和β —內(nèi)酰胺環(huán)等多個部位都可能發(fā)生降解反應(yīng)，因此時(shí)間長，溫度高，過酸，過堿條件 下的鹽酸頭孢卡品酯會發(fā)生不同程度的降解，導(dǎo)致色澤加深、含量降低。鹽酸頭孢卡品酯轉(zhuǎn) 為鹽酸頭孢卡品酯一水合物過程由于溶劑種類、鹽酸濃度及用量、水量、滴加速度、溫度等 的因素，鹽酸頭孢卡品酯一水物晶體收率較低，質(zhì)量差，比如，溫度過高，酸性過強(qiáng)，成品的 雜質(zhì)會大，當(dāng)結(jié)晶體系中醇類量越大，結(jié)晶過程難以控制；又如，滴加溶劑不同，洗滌溶媒和 洗滌方式不同，成品晶體粒徑、松散性、粉碎難易度，溶解度都不一樣，對成品的質(zhì)量有一定 的影響。

發(fā)明內(nèi)容
為了降低鹽酸頭孢卡品酯一水合物生產(chǎn)成本、提高得率、成品質(zhì)量，本發(fā)明提供了 一種鹽酸頭孢卡品酯一水合物的結(jié)晶方法。本發(fā)明的鹽酸頭孢卡品酯一水合物的結(jié)晶方法，按照以下步驟制備
1、將甲醇(或丙酮或醇類與酮類的混合溶劑)2 10份(體積份數(shù))冷卻至10°C以下 (-5 10°C)。2、上述溶液里投入鹽酸頭孢卡品酯1重量份數(shù)溶解。3、加活性炭0. 02 0. 1重量份數(shù)脫色20 30分鐘，過濾，少量甲醇溶解液洗滌；得到溶液為溶液1。4、在另一個反應(yīng)釜里投入去離子水7 8體積份數(shù)，30 36%鹽酸0. 1 1. 0體 積分?jǐn)?shù)混合，該溶液為溶液2。5、溶液2溫度維持5_30°C。6、將溶液1滴加到溶液2中結(jié)晶(也可把溶液2滴加至溶液1中結(jié)晶)，滴加過程要保證溶液1溫度在10°C以下(-5 10°C)。7、滴加完維持上述溫度攪拌0. 5h 2h后，溫度冷卻至10°C以下。8、同溫度(10°C以下)攪拌0. 5h 2h后把生成的結(jié)晶體過濾。9、把結(jié)晶濾餅用純化水1 5體積份數(shù)和乙酸乙酯1 5體積份數(shù)分別洗滌。10、真空干燥得產(chǎn)品。該方法溶媒單一，簡單易行，成本低廉，結(jié)晶的晶體晶型好、過濾速度快，烘干容 易，流動性好，易于分裝；澄明度好，色級好，雜質(zhì)容易控制，適合大規(guī)模推廣應(yīng)用，具有顯著 的經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)是
1)本發(fā)明既能使用單一溶媒甲醇結(jié)晶，(用單一溶媒結(jié)晶，有利于生產(chǎn)操作的穩(wěn)
定，有利于溶媒回收，省去多種溶媒回收分離過程需要多采用的萃取，套用等除雜提純步 驟，提高回收收率和回收溶媒的純度和降低生產(chǎn)成本；產(chǎn)品收率可以提高2 10%;產(chǎn)品的 純度可以達(dá)到99.0%以上)。在需要雜質(zhì)控制時(shí)，也可用甲醇與酮類混合溶媒結(jié)晶，提高成 品的質(zhì)量。2) 本發(fā)明使用低溫活性炭脫色，在保證產(chǎn)品質(zhì)量(色級，內(nèi)毒素等控制)的同 時(shí)，又能保證操作過程的雜質(zhì)控制。3)本發(fā)明過濾洗滌后采用一定量水洗滌后，再進(jìn)行一定量的乙酸乙酯等溶 媒洗滌，既能起到去水的作用，又利于烘干，降低烘干溫度和烘干時(shí)間達(dá)到保證成品的色 級，雜質(zhì)等質(zhì)量。4)本發(fā)明采用合適的溫度和原料用量，簡單易行，成本低廉，結(jié)晶的澄明度 好，色級好，成品的雜質(zhì)易控制，適合大規(guī)模推廣應(yīng)用，具有顯著經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式以下為本發(fā)明的具體實(shí)施案例，進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是本發(fā)明不僅限于此。實(shí)施例1
1、將甲醇5ml冷卻至10°C以下(_5°C 10°C)，投入Ig鹽酸頭孢卡品酯溶解。3、加活性炭0. 05g碳脫20 30分鐘，過濾，少量甲醇溶解液洗滌；得到溶液為溶 液1。4、在另一個反應(yīng)釜里投入去離子水7ml，30%鹽酸0. 5ml混合，該溶液為溶液2，控 制溫度為20-30°C。6、把溶液1滴加到溶液2中結(jié)晶(也可把溶液2滴加至溶液1中結(jié)晶)，滴加過程 要保證溶液1溫度在10°C以下(-5 10°C)。7、滴加完維持上述溫度攪拌Ih后，溫度冷卻至10°C以下。8、同溫度(10°C以下)攪拌Ih后把生成的結(jié)晶體過濾。
9、結(jié)晶濾餅用純化水1 5ml和乙酸乙酯1 5ml分別洗滌。10、真空干燥得產(chǎn)品0.93g，純度99.0%。實(shí)施例2
1、將甲醇50ml、丙酮50ml的混合液冷卻至10°C以下(_5°C 10°C)，投入IOg鹽酸頭
孢卡品酯溶解。3、加活性炭Ig碳脫20 30分鐘，過濾，少量甲醇溶解液洗滌；得到溶液為溶液1。4、在另一個反應(yīng)釜里投入去離子水80ml，36%鹽酸IOml混合，該溶液為溶液2，控制溫度為5-20°C。6、把溶液1滴加到溶液2中結(jié)晶(也可把溶液2滴加至溶液1中結(jié)晶)，滴加過程 要保證溶液1溫度在10°C以下(-5 10°C)。7、滴加完維持上述溫度攪拌2h后，溫度冷卻至10°C以下。8、同溫度(IO0C以下)攪拌2h后把生成的結(jié)晶體過濾。9、結(jié)晶濾餅用純化水1 5ml和乙酸乙酯1 5ml分別洗滌。10、真空干燥得產(chǎn)品9. lg，純度99. 45%。
權(quán)利要求
一種鹽酸頭孢卡品酯一水合物的結(jié)晶方法，其特征在于鹽酸頭孢卡品酯加入溶媒溶解后，加入活性炭進(jìn)行脫色，過濾、洗滌，得到的濾液加入鹽酸水溶液進(jìn)行結(jié)晶，結(jié)晶體過濾，經(jīng)過水、乙酸乙酯分別洗滌，干燥得鹽酸頭孢卡品酯一水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯一水合物的結(jié)晶方法，其特征在于所述方 法的具體步驟如下1)將溶媒2 10體積份冷卻至10°C以下，投入鹽酸頭孢卡品酯1重量份溶解；2)加入活性炭0. 02 0. 1重量份脫色20 30分鐘，過濾，洗滌，得到的濾液為 溶液1 ；3)在另一個反應(yīng)釜中加入去離子水7 8體積份、30 36%鹽酸0. 1 1. 0體 積份，混合的溶液為溶液2 ；溶液2溫度控制為5-30°C ；4)將溶液1滴加到溶液2中或是溶液2滴加至溶液1中，結(jié)晶；滴加過程控制溶 液1的溫度在10°C以下；5)滴加完維持上述溫度攪拌0. 5h 2h，溫度冷卻至10°C以下；6)同溫度下攪拌0. 5h 2h，過濾；結(jié)晶濾餅用水、乙酸乙酯分別洗滌，干燥得鹽酸頭孢卡品酯一水合物。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯一水合物的結(jié)晶方法，其特征在于所述溶媒 選自醇類和酮類。
4.據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸頭孢卡品酯一水合物的結(jié)晶方法，其特征在于所述醇類 包括乙醇，所述酮類包括丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢卡品酯一水合物的結(jié)晶方法，屬于藥物領(lǐng)域。該方法將鹽酸頭孢卡品酯加入溶媒溶解后，加入活性炭進(jìn)行脫色，過濾、洗滌，得到的濾液加入鹽酸水溶液進(jìn)行結(jié)晶，結(jié)晶體過濾，經(jīng)過水、乙酸乙酯分別洗滌，干燥得鹽酸頭孢卡品酯一水合物。本發(fā)明的方法既能使用單一溶媒甲醇結(jié)晶，提高回收收率和降低生產(chǎn)成本；也可用甲醇與酮類混合溶媒結(jié)晶，提高成品的質(zhì)量。使用低溫活性炭脫色，在保證產(chǎn)品質(zhì)量(色級，內(nèi)毒素等控制)的同時(shí)，又能保證操作過程的雜質(zhì)控制。降低烘干溫度和烘干時(shí)間達(dá)到保證成品的色級，雜質(zhì)等質(zhì)量。簡單易行，成本低廉，結(jié)晶的澄明度好，色級好，成品的雜質(zhì)易控制，適合大規(guī)模推廣應(yīng)用，具有顯著經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號C07D501/12GK101863906SQ201010218990
公開日2010年10月20日 申請日期2010年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月7日
發(fā)明者姚志揚(yáng) 申請人:福建省?？顾帢I(yè)股份有限公司