專利名稱：使用研磨結晶碘克沙醇的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)碘克沙醇(1，3_ 二(乙酰氨基)-N，N' -二 [3，5_ 二(2，3_ 二羥 基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷)，更具體地說，涉及通過結晶純化碘克沙醇。
背景技術：
碘克沙醇是一種非離子型X-射線造影劑的化學藥物的通用名，其商品名為 Visipaque 。Visipaque 是X-射線診斷方法中最常用的試劑之一，并且已大量生產(chǎn)。這樣的非離子型X-射線造影劑的生產(chǎn)包括化學藥物的生產(chǎn)(稱為初級生產(chǎn))，之 后配制為藥品(稱為次級生產(chǎn))。碘克沙醇的初級生產(chǎn)包括多步驟的化學合成和徹底的純 化過程。對于市售藥品，重要的是初級生產(chǎn)的效率和經(jīng)濟性，以及提供符合規(guī)范(如美國藥 典規(guī)定)的藥物。已知有眾多方法來制備碘克沙醇。它們都是多步驟的化學合成法，因此最終制備 產(chǎn)品的成本主要取決于這些合成方法。因此，重要的是為了經(jīng)濟和環(huán)境原因而優(yōu)化這些方法。已知制備碘克沙醇的三種主要化學合成法，它們?nèi)慷家?-硝基間苯二甲酸開 始。在EP 108638(該文件通過引用結合到本文中)描述的第一種方法中，最終中間體5-乙 酰氨基-N，N' - 二(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺(后文稱為“化合物 A”)與二聚化試劑如表氯醇反應，以生產(chǎn)所述藥物，參見流程I?；衔顰塊克沙醇流程I該方法的總收率相對較低，而且終產(chǎn)物碘克沙醇的純化昂貴且費時。EP專利 108638中描述的純化方法包括采用制備型液相色譜純化。工業(yè)過程中使用制備型液相色譜 是一種嚴重的缺陷，最主要的原因在于它的高成本。人們已進行了若干嘗試來尋找替代生產(chǎn)方法。Priebe等人 (八(切1^肚01.巡(1995)，增刊399，21-31)發(fā)表了嘗試提高化學合成收率的文章。該出版文 章描述了另一條路線，其避免了流程I方法中困難的最后一步。然而，該路線由5-硝基間 苯二甲酸開始包含8個反應步驟，這是不理想的，而且其中一步包括用強腐蝕性的亞硫酰 氯氯化。此外，在該路線中很早就引入了碘原子，這是一個缺陷，因為碘是該方法中最昂貴 的試劑。尚未報道該路線的收率和最終純化方法。碘克沙醇的第三條路線包括合成5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸(TO 96/37458)，然后合成其二氯化物(W0 96/37459)，之后轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔顰 (US 5705692)，最終 如流程I中的方法二聚化。該方法因此與第一種方法具有相同的缺陷，并且也使用了不理 想的酰氯化(acidchlorination)步驟。在初級生產(chǎn)過程最后一步中用于純化粗產(chǎn)物的常用系統(tǒng)已經(jīng)采用結晶純化，其避 免了液相色譜方法。為了達到所需純度，將通過合成化學法生產(chǎn)的粗碘克沙醇結晶兩次。該 過程很耗時，第一次結晶需要約三天，第二次結晶需要約兩天。因此，結晶過程就時間和設 備大小而言非?？量蹋湫枰ㄙM幾天來實施，常常成為工業(yè)規(guī)?；M程中的瓶頸。WO 99/18054描述了一種結晶i. a.碘克沙醇的方法，其中結晶以高熱能實現(xiàn)，尤 其是要求高壓并且溫度超過在大氣壓條件下的溶液沸點的條件下進行。WO 00/47549描述了一種制備碘克沙醇的方法，其中未反應的化合物A從反應混 合物中沉淀出來，回收后重新用于下一批。
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因此，需要縮短結晶時間，且還需要改進結晶步驟，以便提高終產(chǎn)物的純度。附圖簡述

圖1顯示了按照先有技術在結晶步驟中生產(chǎn)的碘克沙醇的附聚物 (agglomerates)0 比例1單位=120 μ m。圖2顯示了按照本發(fā)明在結晶步驟中生產(chǎn)的碘克沙醇顆粒。比例1單位=30μπι。圖3Α和3Β顯示了按照本發(fā)明在結晶步驟中生產(chǎn)的碘克沙醇顆粒。比例1單位 =30 μ m。發(fā)明概述本發(fā)明提供了對碘克沙醇結晶的改進方法。因此，在一個方面，本發(fā)明提供通過結晶純化含碘克沙醇的粗產(chǎn)物的方法，其中結 晶包含濕磨(wet milling)。本發(fā)明的方法減少了結晶步驟的時間，并改善了洗滌方法，由此提高了終產(chǎn)物的純度。發(fā)明詳述第一次結晶的時間顯著長于第二次結晶的時間，原因在于在該工藝階段的雜質(zhì)濃 度較高。由于緩慢的動力學，兩次結晶均以高起始過飽和進行，在結晶過程中，其形成直徑 通常大于100 μ m的大附聚物。這樣的附聚物示于圖1。附聚(agglomeration)顯著降低晶 體生長的有效總表面積，并因此延長實現(xiàn)所需收率的處理時間。現(xiàn)在已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，有可能通過在結晶過程中使用濕磨進行解附聚。因此，在一個方面，本發(fā)明提供了一種通過結晶純化包含碘克沙醇的粗產(chǎn)物的方 法，其中所述結晶溶液通過濕磨解附聚。濕磨的使用將顯著減少碘克沙醇晶體的附聚，并通過該方法減少了結晶步驟的時 間。在進行兩個結晶步驟的情況下，濕磨的使用將能夠?qū)⒌谝淮谓Y晶的時間由約3天減少 至低于2天，將第二次結晶時間由約2天減少至低于1天。此外，在結晶步驟中使用濕磨還將提高終產(chǎn)物的純度。終末純化過程如下從溶劑 中過濾沉淀的碘克沙醇(優(yōu)選為非附聚晶體)，最后用醇如甲醇最終洗滌晶體。碘克沙醇晶 體的附聚物還將捕獲母液，所捕獲的母液需要通過洗滌除去。通過顯著減少附聚，因此顯著 減少捕獲包入的母液，實現(xiàn)了晶體的更有效洗滌，還提高了終產(chǎn)物的純度。圖1顯示了依據(jù)先有技術的結晶過程中產(chǎn)生的附聚物?？梢钥吹剑緟^(qū)域內(nèi)的 附聚物平均大小約120 μ m。另一方面，圖2顯示了在依據(jù)本發(fā)明的過程下產(chǎn)生的顆粒，可以 看到，所示顆粒是單晶或非常小的附聚物，顆粒的大小小于約30 μ m。根據(jù)本發(fā)明，濕磨可以使用任何種類的研磨機進行，例如盤磨、膠體磨和其它剪切 混合器。根據(jù)所用的研磨類型，研磨機可以安裝在結晶器中，或者與結晶器串聯(lián)(in-line) 安裝。當與結晶器串聯(lián)安裝時，結晶溶液在結晶器和研磨機之間循環(huán)。在整個結晶過程中可以連續(xù)研磨，但一般在結晶開始的一段時間研磨就足以達到 所需結果。本發(fā)明所指的粗產(chǎn)物可以得自現(xiàn)有技術已知方法，例如得自在以上流程I所示的 二聚化方法。二聚化步驟本身可以如歐洲專利108638和WO 98/23296所述進行，例如使用
5表氯醇、1，3- 二氯-2-羥基丙烷或1，3- 二溴-2-羥基丙烷作為二聚化劑，最優(yōu)選表氯醇。 所述反應通常在諸如2-甲氧基乙醇、甲醇、1-甲氧基-2-丙醇或者2-甲氧基乙醇或1-甲 氧基-2-丙醇和水的混合物的溶劑中進行，通常使40-60%的化合物A轉(zhuǎn)變?yōu)榈饪松炒肌Ｒ虼?，本發(fā)明的第二個方面提供一種生產(chǎn)碘克沙醇的方法，其包括以下步驟a)在溶劑存在下使5-乙酰氨基-N，N' -二(2，3_ 二羥基丙基)_2，4，6_三碘-間 苯二甲酰胺與二聚化試劑反應；b)以結晶方法純化步驟a)的反應產(chǎn)物；c)通過濕磨使結晶步驟的結晶溶液解附聚；d)過濾并洗滌步驟C)的產(chǎn)物。得自二聚化及隨后的后處理步驟的粗產(chǎn)物優(yōu)選為含有少量有機溶劑的水溶液。 該粗產(chǎn)物一般包含約75-90 %重量的碘克沙醇、3-10 %重量的碘海醇、0-7 %重量的化合 物A，還有少量的其它雜質(zhì)。就后處理結果而言，反應中最重要的雜質(zhì)是所謂的后峰物 (backpeaks)。該術語是指反相HPLC中的保留時間，其中所述后峰物具有比碘克沙醇本身 稍長的保留時間。大部分后峰物是三聚體或0-烷基化二聚體。該粗產(chǎn)物優(yōu)選用作本發(fā)明 通過結晶進一步純化的起始物質(zhì)。本發(fā)明通過以下的實施例進一步闡述，所述實施例不能被解釋為將本發(fā)明限于其 描述的具體程序或產(chǎn)物的范圍內(nèi)。實施例1顯示了依據(jù)先有技術的常規(guī)結晶方法，其沒有使用濕磨。圖1顯示了產(chǎn) 生的碘克沙醇附聚物(1單位=120 μ m)。在54小時后，所述方法達到80%的收率。由表 明使用濕磨的相同方法的對比實施例2可見，早在32小時后就達到80%的收率。另外可以 看到，終產(chǎn)物的純度提高了。圖2顯示了產(chǎn)生的碘克沙醇顆粒(1單位=30μπι)。在實施例3中，描述了采用濕磨的優(yōu)化方法。因為涉及較短的結晶時間，所以可以 在比依據(jù)先有技術的方法更早的階段加入溶劑。在該方法中，可以看到，在僅23小時后就 達到了 80%以上的收率。實施例4描述了較大規(guī)模并使用膠體磨的本發(fā)明方法。相比于可比較的先有技術 方法，粗產(chǎn)物包含的后峰物高約60%。然而，通過用研磨減少附聚，第一次結晶后的后峰物 含量類似于先有技術方法中第一次結晶后的后峰物含量。就先有技術方法來說，在該實施 例中沒有描述進一步再結晶之后首先滿足產(chǎn)物規(guī)格。
實施例實施例1將包含253g碘克沙醇和17. 8g化合物A、22. 5g碘海醇和5. Ig后峰物的305g粗 產(chǎn)物溶解在配有攪拌器(帶有磁力驅(qū)動軸)、冷凝器和加熱夾套的1升容器中的水和1-甲 氧基-2-丙醇(PM)的混合物中。溶液中水和PM的量分別為105g和442g。在大氣壓下將 溶液加熱至回流，并用2. 4g碘克沙醇晶種接種。如下進行PM的進一步添加
權利要求
一種通過結晶純化包含1，3 二(乙酰氨基) N，N′ 二[3，5 二(2，3 二羥基丙基氨基羰基) 2，4，6 三碘苯基] 2 羥基丙烷的粗產(chǎn)物的方法，其中在結晶過程中通過濕磨解聚結晶溶液中的附聚物。
全文摘要
本發(fā)明涉及碘克沙醇(1，3-二(乙酰氨基)-N，N′-二[3，5-二(2，3-二羥基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷)的生產(chǎn)，更具體地說，涉及使用濕磨通過結晶純化碘克沙醇。
文檔編號C07C237/46GK101962336SQ201010241170
公開日2011年2月2日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權日2009年7月21日
發(fā)明者K·赫塞恩 申請人:通用電氣醫(yī)療集團股份有限公司