專利名稱：新型雜環(huán)NF-κB抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作藥物的通式(I)的化合物或其鹽或生理功能衍生物或立體異構 體。本發(fā)明的化合物尤其用于治療在哺乳動物中，特別是在人中與細胞的變態(tài)和過度增生 有關的疾病。具體而言，它們用于治療以T細胞過度增生為特征的疾病。本發(fā)明涉及化合物，其適用于治療在真核細胞中可通過調(diào)控細胞途徑而被治療的 疾病，例如癌癥，免疫性或炎性疾病，和病毒感染，本發(fā)明進一步涉及制備這些化合物的方 法，以及涉及它們的用途。本發(fā)明還涉及通式(II)或(III)的新型雜環(huán)化合物及其鹽，涉及使用這些化合物 治療與NF-K B途徑相關的疾病，例如免疫性疾病和腫瘤性疾病，以及涉及包含這些化合物 的藥物組合物。T細胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定對于保持免疫耐受性是重要的。T細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定缺陷可導 致自身免疫性疾病。自身免疫性疾病包括寬范圍的臨床獨特的實體，其具有共同的病因，錯 誤引導的自我定向的免疫反應。這種免疫應答還可以是器官移植導致的結果。有證據(jù)顯示T細胞反應性在自身免 疫性疾病中具有主要作用。在T淋巴細胞中測量增生性應答是廣泛使用的測量免疫能力的 分析(Killestein, J.等人，J. Neuroimmunol. 133，217-24，2002)。本發(fā)明的發(fā)明人采用非放射性技術用于測量體外T細胞的增生(Messele，Τ.等 A Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 687一692，2000)。將外周血單核細胞(PBMC)從由志愿者捐贈而獲得的血液中分離出來。通過使用 HIST0PAQUE 在 ACCUSPIN 管中離心分離 PBMC。用 PHA 刺激 PBMC，并用 Roche colorimetric BromUridin incorporation ELISA 試劑盒測量細胞增生。免疫應答的調(diào)節(jié)通過多種信號途徑，例如T細胞或TNF受體信號而進行控制 (Chen, G.等人，Science 296，1634-1635，2002)。為了進一步表征本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的在 所述T細胞增生分析中具有活性的目標化合物，本發(fā)明的發(fā)明人檢測了這些化合物抑制人 蛋白酶體的能力。在細胞溶質(zhì)和細胞核中，主要的中性蛋白水解活性物是蛋白酶體，一種具有多種 肽酶活性的20S(700kDa)的顆粒。細胞蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑的連續(xù)周轉被免疫 系統(tǒng)用于篩選存在的不正常細胞內(nèi)蛋白質(zhì)(Dantuma，N. P.等人，Nat. Biotechnol. 2000， 18 (5), 538-43 ；Goldberg, AL.等人，Nature 357，375，1993)。所述泛素-蛋白酶體途徑在NF-K B活性的調(diào)節(jié)方面起到必不可少的作用，所 述NF-K B活性的調(diào)節(jié)導致抑制劑I κ B-α的降解。為了通過所述蛋白酶體被定位降解， ΙκΒ-α必須首先經(jīng)歷在絲氨酸殘基32和36處的選擇性磷酸化作用，隨后進行泛素化作用(Chen, ZJ.等人，Cell 84,853-862,1996 ；Brown, K.等人，Science 267，1485，1995)。NF-κ B，一種轉錄因子，調(diào)節(jié)與炎性反應有關的重要基因群組的轉錄(Baeuerle， PA.等人，Cell 87，1，13-20，1996)。蛋白酶體抑制劑阻斷I κ B-α的降解和NF-κΒ的活 化(Traeckner 等人，EMBO J. 13，5433，1994)。描述蛋白酶體抑制劑的專利已經(jīng)描述于綜述(Adams，J.等人，Arm. Rev. Med. Chem. 31,279-288,1996)中和專利 US 6117887、US 5834487、WO 00/004954、WO 00/04954、 WO 00/170204,WO 00/33654、W000/64863、WO 00/114324,WO 99/15183,WO 99/37666 中。一種這樣的化合物，名稱為velcade (bortezomib)，已經(jīng)被批準用于治療多發(fā)性骨 髓瘤(Paramore, A.等人，Nature Reviews，2，611，2003)。本文中本發(fā)明的發(fā)明人描述具有蛋白酶抑制活性的新型化學實體。NF- κ B (核因子-κ B)是rel家族的真核轉錄因子，其作為同二聚體或雜二聚體 位于失活復合體中的細胞質(zhì)中。其主要存在為由P50和p65亞單元組成的雜二聚體，該二 聚體結合于I κ B家族的抑制蛋白，通常是I κ B-α (D. Thanos等人，Cell 80，529，1995)。 NF-K B響應于不同刺激而被活化，其中包括炎性細胞因子、UV輻射、佛波酯、細菌和病毒 感染。由于ΙκΒ-α蛋白的磷酸化作用和隨后的降解(P. A. Baeuerle等人，Armu. Rev. Immunol. 12，141，1995)，刺激引發(fā)了 NF-κ B從I κ B中的釋放。一旦其被釋放，NF-κ B在核 中易位，其中它在特異性κ B位點結合于DNA并誘導多種基因編碼的蛋白質(zhì)的轉錄，所述蛋 白質(zhì)涉及控制免疫和炎性反應，特別是白介素、TNF-α、NO-合成酶和環(huán)加氧酶2 (S. Grimm 等人，J. Biochem. 290，297，1993)。因此，NF- κ B被認為是所述免疫和炎性反應的早期介 質(zhì)，并且它涉及細胞增生的控制，以及涉及多種人類疾病的發(fā)病機制，所述人類疾病例如為 風濕性關節(jié)炎(H. Beker 等人，Clin. Exp. Immunol. 99，325，1995)，局部缺血(A. Salminen 等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 212，939，1995)，動脈硬化(A. S. Baldwin, Annals Rev. Immunol. 212，649，1996)，以及涉及AIDS的發(fā)病機制。對NF-K B介導的基因轉錄的抑制可通過所述抑制蛋白I κ B的磷酸化作用的抑 制、I κ B降解作用的抑制、NF- κ B (p50/p65)核易位的抑制、NF- κ B-DNA結合或NF- κ B介 導的 DNA 轉錄的抑制(J. C. Epinat 等人，Oncogene 18，6896，1999)而完成。有數(shù)種已知抑制NF-K B介導的轉錄激活的化合物。數(shù)種不同的天然產(chǎn)物，例如 咖啡酸苯酯(1) (K. Natarajan 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，93，9090，1996)、辣椒辣素 (2) (S. Singh 等人，J. Immunol. 157，4412，1996)和 N-乙酰半胱氨酸(3) (R. Pinkus 等人， J. Biol. Chem. 271，13422，1996)，已經(jīng)已知可阻斷NF-κ B的激活。咖啡酸苯酯通過TNF-α、 佛波酯、神經(jīng)酰胺、過氧化氫而顯示出阻斷NF- κ B的激活。該化合物對TNF誘導的I κ B降 解沒有作用，但防止NF-K B的ρ65亞單元向核內(nèi)易位。辣椒辣素阻斷TNF-α和佛波醇介 導的NF-κ B活化。該化合物還阻斷I κ B-α的降解，并因此阻斷NF-κ B的核易位。
權利要求
通式(III)的化合物或其鹽或立體異構體，其中，R1為 C(O)R7、 C(O)CHR7R8、 C(O)NR7R8、 C(O)OR7、 R7C(O)R8、 C(S)R7；R2為H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烷基氨基、烷基氨基、雜芳基、烷芳基；R3為H、鹵素、鹵代烷基、芳基或雜芳基；R4為H、鹵素、 C(NR7)NR7′R8、 (CH2)p芳基、 (CH2)pNR7R8、 C(O)NR7R8、 N＝CR7R8、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烷基氨基、烷基氨基、雜芳基、烷芳基或芳基；R5為H、鹵素、 C(NR7)NR7′R8、 (CH2)p芳基、 (CH2)pNR7R8、 C(O)NR7R8、 N＝CR7R8、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烷基氨基、烷基氨基、雜芳基、烷芳基或芳基；Ra為H、鹵素、烷基、 C(NR7)NR7′R8、 (CH2)p芳基、 (CH2)pNR7R8、 C(O)NR7R8、 N＝CR7R8、 NR7C(O)R8、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烷基氨基、烷基氨基、雜芳基、烷芳基或芳基；Rb獨立地表示H、 CN、 OH、 SH、 CO2R4′、 C(O)R4′、 SO2NR4′、 NR4′R5′、 C(O)NR7R8、 SO2 烷基、 SO2R4′、SO3R4′、 N＝CR4′R5′、 NR4′C(O)R4″、 NR4′ CO 鹵代烷基、 NO2、 NR4′ SO2 鹵代烷基、 NR4′ SO2 烷基、 NR4′ CO 烷基、 NR4′(CH2)p雜環(huán)、烷基、環(huán)烷基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、 O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、 C(NR4″)NR4′苯并咪唑基、 C(NR4″)NR4′苯并噻唑基、 C(NR4″)NR4′苯并噁唑基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、羥基烷基氨基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳烷基或雜環(huán)；R7、R8獨立地表示H、鹵素、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烷基氨基、烷基氨基、 NH芳基、雜芳基、烷芳基或芳基；A為CO或SO2；X為NR2′、O、S或CR2′；Z為N或CR2′；如果Z為CH，則X為O或NR2′R2′為H、烷基、 C(O)NR2、 C(O)Rb、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烷基氨基、烷基氨基、雜芳基、烷芳基或芳基；p為1至6；q為1至6；r為1；R9獨立地表示H、 CN、 OH、 SH、 CO2R4′、 C(O)R4′、 C(O)NR7R8、 SO2NR4′、 NR4′R5′、 SO2 烷基、 SO2R4′、SO3R4′、 N＝CR4′R5′、 NR4′ CO 鹵代烷基、 NO2、 NR4′ SO2 鹵代烷基、 NR4′ SO2 烷基、 NR4′ CO 烷基、 NR4′(CH2)p雜環(huán)、烷基、環(huán)烷基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、 C(NR4″)NR4′苯并咪唑基、 C(NR4″)NR4′苯并噻唑基、 C(NR4″)NR4′苯并噁唑基羥基烷基、羥基環(huán)烷基、羥基烷基氨基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳烷基或雜環(huán)；R4′、R4″、R5′獨立地表示H、鹵素、烷基、 C(NR7)NR7′R8、 (CH2)p芳基、 (CH2)PNR7R8、 C(O)NR7R8、 N＝CR7R8、 NR7C(O)R8、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烷基氨基、烷基氨基、雜芳基、烷芳基或芳基，其中烷基，如果沒有另外說明，指直鏈或支鏈的C1 C6 烷基，直鏈或支鏈的C2 C6 烯基，或者直鏈或支鏈的C2 C6 炔基，其可被一個或多個取代基R9取代；R9如上所定義，雜環(huán)指雜環(huán)烷基或雜芳基；R7′表示H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烷基氨基、烷基氨基、 NH芳基、雜芳基、烷芳基或芳基；附加條件是下述化合物排除在外5 (2 (叔丁氧基羰基氨基)噻唑 4 甲酰胺基) 1H 吲哚 2 甲酸乙酯，5 (2 (4 (二甲基氨基)丁酰胺基)噻唑 4 甲酰胺基) 1H 吲哚 2 甲酸乙酯，N (5 (3 (二甲基氨基)丙基氨基甲酰基) 1 ((2S，3S，4R，5S，6R) 3，4，5 三羥基 6 (羥基甲基)四氫 2H 吡喃 2 基) 1H 吡咯 3 基) 2 甲酰胺基噻唑 4 甲酰胺，N (5 (5 (3 (二甲基氨基)丙基氨基甲酰基) 1 (2S，3S，4R，5S，6R) 3，4，5 三羥基 6 (羥基甲基)四氫 2H 吡喃 2 基) 1H 吡咯 3 基氨基甲?；? 1 ((2S，3R，4R，5S，6R) 3，4，5 三羥基 6 (羥基甲基)四氫 2H 吡喃 2 基) 1H 吡咯 3 基) 2 甲酰胺基噻唑 4 甲酰胺；環(huán)烷基指包含3 8個碳原子的非芳環(huán)體系，其中在環(huán)上的一個或多個碳原子可以被如上所定義的基團R9取代；雜環(huán)烷基指包含2 10個碳原子和至少一個如O、N或S雜原子的非芳環(huán)體系，其中在該環(huán)上的一個或多個碳原子可以被如上所定義的R9取代；或者雜環(huán)烷基是指嗎啉 4 基，哌嗪基，1 烷基哌嗪 4 基，哌啶基，吡咯烷基，環(huán)己亞胺 1 基，烷氧基指O 烷基，所述烷基如上所定義；烷基硫基指S 烷基，所述烷基如上所定義；鹵代烷基指被1 5個鹵原子取代的烷基，所述烷基如上所定義；羥基烷基指HO 烷基，所述烷基如上所定義；鹵代烷氧基指被1 5個鹵原子取代的烷氧基，所述烷基如上所定義；羥基烷基氨基指(HO 烷基)2 N 基團或HO 烷基 NH 基團，所述烷基如上所定義；烷基氨基指HN 烷基或N 二烷基基團，所述烷基如上所定義；鹵素基團為氟、氯、溴或碘；芳基指具有5 15個碳原子的芳族基團，其可以被一個或多個取代基R9取代，其中R9如上所定義；雜芳基指包含至少一個如O、N、S雜原子的5 10元芳族雜環(huán)基團，其中該雜環(huán)基團可被稠合到另一個環(huán)上，并且所述雜環(huán)基團或被稠合的環(huán)都可以獨立地被一個或多個取代基R9取代，其中R9如上所定義；烷芳基或芳烷基指如上所定義的烷基，其通過單鍵結合于如上所定義的芳基片段，其中與中心部分的連接可通過所述烷基部分或所述芳基部分發(fā)生。FSA00000214559500011.tif
2.權利要求1的化合物，其中R2和R3為H;A為CO 為1，和X為0或S。
3.權利要求1的化合物，其中R4和R3為H;A為CO ;A為CO ;r為1，和X為0或S，Z與 R1 一起形成6元環(huán)并且R2是不存在的；和如果Z為N，則X為0或S，或者如果Z為CR2 ‘， X為0。
4.權利要求1的化合物，其中R2和R3為H;A為CO ;A為CO ;r為1，和X為0或S，Z為 N，R1為COR7 ；其中R7為任選取代的苯基，并且R5為C(NR7)NR7' R8，其中R8為雜環(huán)烷基。
5.權利要求1的化合物，其中Z與R1—起形成6元環(huán)并且R2是不存在的；A為CO 為 1，Z為N，R3為H，X為0或S，A為CO和R5為C(NR7)NR7' R8，其中R8為雜環(huán)烷基。
6.權利要求1的化合物，其中Z與R1—起形成6元環(huán)并且R2是不存在的；A為CO ;A為 CO ;r為1，X為0或S，如果Z為N，則X為0或S，如果Z為CH，X為0。
7.包含權利要求1至6中任一項的化合物和藥學可接受的載體或稀釋劑的組合物。
8.權利要求1至6中任一項的化合物或權利要求7的組合物在制備用于治療或預防特 征為細胞過度增生的疾病的藥物中的應用。
9.權利要求1至6中任一項的化合物或權利要求7的組合物在制備用于治療或預防由 身體的器官和/或部分的缺血和/或再灌注損傷而導致的疾病的藥物中的應用，所述身體 的器官和/或部分選自心、腦、肢端、腎、肝、脾和肺，和/或其中內(nèi)皮功能障礙與選自如下疾 病的疾病相關聯(lián)梗死形成，例如心肌梗死形成，和嚴重肢體缺血，和/或其中內(nèi)皮功能障 礙與選自如下疾病的疾病相關聯(lián)缺血性疾病、心肌梗死形成和器官的缺血性疾病。
10.權利要求1至6中任一項的化合物或權利要求7的組合物在制備用于治療或預 防神經(jīng)性疾病或紊亂的藥物中的應用，所述神經(jīng)性疾病或紊亂選自阿爾海默氏病、帕金森 氏病、克-雅氏病、路易體癡呆、肌萎縮性脊髓側索硬化、中風、癲癇、多發(fā)性硬化、重癥肌無 力、亨廷頓氏舞蹈病、道氏綜合征、神經(jīng)性耳聾和美尼爾氏病。
11.權利要求1至6中任一項的化合物或權利要求7的組合物在制備用于治療或預防 由在人和動物中原生動物感染、由細菌、病毒或蛋白質(zhì)樣劑而導致的疾病的藥物中的應用。
12.權利要求8的應用，其中所述的疾病選自銀屑病、特應性皮炎、斑禿、全禿、亞全禿、 普禿、alopecia diffusa、皮膚的紅斑狼瘡、扁平苔癬、皮膚的皮膚肌炎、特應性濕疹、硬皮 病、sklerodermia、尋常性銀屑病、psoriasis capitis、滴狀銀屑病、psoriasis inversa、 匐行性脫發(fā)型斑禿、雄激素源性禿發(fā)、過敏性接觸性濕疹、刺激性接觸性濕疹、接觸性濕疹、 尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、增生型天皰瘡、瘢痕性粘膜類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、粘 膜類天皰瘡、皮炎、皰疹樣皮炎杜林氏病、蕁麻疹、類脂質(zhì)漸進性壞死、結節(jié)性紅斑、lichen vidal、單純癢疹、結節(jié)性癢疹、急性癢疹、線性IgA皮膚病、多形態(tài)輕微皮膚病、日光性紅 斑、硬化萎縮性苔蘚、皮膚的疹、藥疹、慢性進行性紫癜、dihidrotic ekzema, Ekzema、固定 型藥疹、光敏性皮膚反應、lichen simplex eriorale、皮炎和“移植物抗宿主病”、痤瘡、酒 渣鼻、瘢痕、瘢痕瘤、白癲風、光化性角化病、角化過度癥如表皮松解性角化過度癥、持久性豆狀角化過度癥、毛發(fā)角化病和魚鱗癬。
13.權利要求8的應用，其中所述的疾病選自血液系統(tǒng)腫瘤或實體瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其鹽和生理功能衍生物，其中，R1獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基或取代的芳烷基；R2獨立地為-NR3R4、R3獨立地為烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基胺、-OH、-SH、烷基硫基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基，R4獨立地為烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基胺、烷基硫基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R5獨立地為H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、-NH2、烷基胺、-NR7COR6、鹵素、-OH、-SH、烷基硫基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R6獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、-NH2、烷基胺、芳基或雜芳基；R7獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫基、羥基烷基、芳基或雜芳基；p為0或1；q為0或1；X為CO或SO2。
文檔編號C07D495/04GK101987847SQ20101024337
公開日2011年3月23日 申請日期2005年7月29日 優(yōu)先權日2004年9月20日
發(fā)明者克里斯蒂娜·沃爾夫, 哈拉爾德·施米特, 安德烈亞斯·武茲克, 斯特凡諾·佩戈拉羅, 約翰·萊班 申請人:4Sc股份有限公司