一種治療消化性潰瘍的艾普拉唑鈉化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種治療消化性潰瘍的艾普拉唑鈉化合物及其制 備方法。
【背景技術】
[0002] 艾普拉唑，又名IY-81149,是由韓國一洋制藥公司研制的一種不可逆型的新型質(zhì) 子泵抑制劑，其抑制幽門螺桿菌（HP)作用比奧美拉唑強，有效劑量僅為奧美拉唑的1/4， 不易產(chǎn)生抗藥性，且毒副作用不明顯；艾普拉唑與原有同類產(chǎn)品相比，已在不同程度上克 服了原有同類產(chǎn)品在引起胃排空延遲、壁細胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈等方面 的缺陷，同時能增強對動力障礙樣功能性消化不良（GERD)及其他酸相關性疾病的療效， 且起效更快，抑酸效果更好，tl/2更長，能持續(xù)抑酸及控制夜間酸分泌；其代謝對CYP2C19 的依賴性小，受酶基因多態(tài)性影響小。半衰期長，全天維持較高的抑酸水平，胃pH>4的 時間明顯延長，有效減少夜間酸突破的現(xiàn)象；療效不受肝細胞內(nèi)細胞色素同工酶CYP2C19 代謝多態(tài)性影響的藥物，個體差異?。黄涫侵委煱ㄎ?、十二指腸潰瘍，反流性食管炎和 Zollinger-Ellisonsyndrome綜合癥在內(nèi)的與胃酸分泌相關疾病治療的強效藥。
[0003] 艾普拉唑是麗珠集團2007年全球首家上市的新型強效質(zhì)子泵抑制腸溶片，適用 于十二指腸潰瘍和反流性食管炎。其抑酸活性是奧美拉唑的4倍以上，奧美拉唑腸溶制劑 的日服量為40mg，艾普拉唑則只需5~10mg;半衰期長，體內(nèi)作用時間長，不經(jīng)過CYP2C19 代謝，也很少通過CYP3A4酶代謝，對不同基因型患者無個體差異；不良反應更少。為適應消 化道出血的患者，發(fā)揮艾普拉唑抑酸作用強的特點，使胃內(nèi)pH迅速達到6以上，止血因子 快速起效。
[0004] 艾普拉唑呈弱堿性，在光、熱、水、氧、酸性條件下穩(wěn)定性很差，現(xiàn)有的解決艾普拉 唑穩(wěn)定性問題的途徑主要包括改變劑型或改變藥物的晶型。
[0005] 中國專利CN102038648B公開了一種治療消化性潰瘍的注射劑以及制備方法，所 選的活性成分為艾普拉唑鈉。該制劑由艾普拉唑鈉、賦形劑、抗氧劑和/或金屬離子螯合劑 組成，其中上述各組分質(zhì)量分數(shù)比為艾普拉唑1份，賦形劑1~30,抗氧劑0 ~10份和/或 金屬離子螯合劑〇~0.3份。有效改善了艾普拉唑鈉酸性條件下穩(wěn)定性差的問題。但是， 該發(fā)明專利處方中加入硫代硫酸鈉，增加了藥物對血管刺激性的風險。同時根據(jù)實際生產(chǎn) 可知，在保證藥物療效、復溶性以及產(chǎn)品外觀的基礎上，輔料的種類與用量越少越好，不但 有利于降低相應的毒副作用，增加藥物的安全性，還可以節(jié)約生產(chǎn)成本。
[0006] 專利CN101687848B公開了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾 普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶劑中溶解度最低，但熱動力學最穩(wěn)定的一種晶型；其它 四種晶型是由晶型A通過不同的方法衍生而得。晶型F與晶型A相比，更易溶于水性溶 劑，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用來制備長效藥物成分。其中描述了晶 型A的制備方法：3%NH40H/氰化甲烷（MeCN) (6. 00kg，15. 0份）裝入燒瓶中，調(diào)節(jié)溫度至 5°C(2-8°C)，加入艾普拉唑（0. 400kg)，攪拌1小時，濾去濾液，濾餅用3%NH40H/氰化甲烷 (MeCN) (2X0. 400kg，2Xl. 00 份）漂洗。濾餅裝入燒瓶，加入 0? 5%NH40H/Et0H(0. 200kg， 0. 500份）并在20-25°C下減壓濃縮，直到?jīng)]有餾出物。再向燒瓶中加入0. 5%NH40H/ EtOH(l. 00kg，2. 50份），以及二氯甲烷（2. 40kg，6. 00份）。得到的溶液在20-25 °C下 減壓濃縮至ca. 1. 2L(3. 00 量）。再加入 0? 5 %NH40H/Et0H(0. 200kg，0? 500 份），調(diào)節(jié) 至5°C(2-8°C)，攪拌45分鐘。濾去濾液后用0.5%順4011/^切11(0.2001^，0.500份）， EtOH(0.200kg，0.500 份）和MTBE(2X0. 200kg，2X0. 500 份）漂洗。濾餅干燥 2 小時，再 在最高溫度為53°C條件下真空干燥92小時，即得外消旋艾普拉唑晶型A。
[0007] 專利CN103172618A公開了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制備方法：將艾 普拉唑溶解在鹵代烷烴和無水甲醇的混合溶劑中，再將上述溶劑緩慢加入乙醚溶劑中，攪 拌直至析出晶體，晶體析出溫度為25°C，其中所述鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷中的一 種，鹵代燒徑和乙醚的體積比為1:25~10,鹵代燒徑和無水甲醇的體積比為1:1。
[0008] 專利CN104370886A公開了艾普拉唑晶型M，其中描述了M晶型的制備方法：1)將 1~2g艾普拉唑溶于5~20mL氯仿中；2)將上述溶液在30°C以下減壓蒸干，蒸干后加入 5~40mL乙酸乙酯，溶解，攪拌，析晶至少20分鐘；3)將晶體過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌， 20~35°C干燥，得到艾普拉唑M晶型。
[0009] 但是上述晶型仍存在藥效較低、穩(wěn)定性較差等的問題，本發(fā)明人從艾普拉唑鈉固 體化學物質(zhì)存在狀態(tài)研宄入手，經(jīng)過大量的試驗制備出了 一種艾普拉唑鈉化合物晶體，經(jīng) 過試驗驚喜地發(fā)現(xiàn)，該化合物晶體明顯提高了其穩(wěn)定性，雜質(zhì)含量明顯降低，且藥效及生物 利用度也大大提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出一種治療消化性潰瘍的艾普拉唑鈉化合物。
[0011] 本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出上述艾普拉唑鈉化合物的制備方法。
[0012] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術方案為： 一種治療消化性潰瘍的艾普拉唑鈉化合物，其特征在于，所述的艾普拉唑鈉化合物使 用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0013] 所述的艾普拉唑鈉化合物的制備方法為：將艾普拉唑鈉溶解于無水異丙醇、無水 丙酮的混合溶劑A中；先以15-24ml/min的速度加入體積為艾普拉唑鈉重量的8-10倍的混 合溶劑B，邊加邊攪拌，控制溫度10-25°C，養(yǎng)晶0. 5-1小時；然后再以10-15ml/min的速度 加入體積總量為艾普拉唑鈉重量的12-25倍的混合溶劑B，養(yǎng)晶2-5小時后，降溫至-5°C， 然后保持攪拌速度200-400轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶1-3小時；過濾，干燥后得到艾普拉唑 鈉晶體化合物。
[0014] 所述混合溶劑A的體積為艾普拉唑鈉重量的4-8倍，溫度為10-25°C。
[0015] 所述混合溶劑A中無水異丙醇與無水丙酮的體積比為1:1. 5。
[0016] 所述混合溶劑B為N-甲基吡咯烷酮與二氯甲烷的混合溶劑，N-甲基吡咯烷酮與 二氯甲烷的體積比為1:4。
[0017] 所述降溫速度為15-20°C/小時。
[0018] 所述干燥為35-45°C、減壓干燥5-7小時。
[0019] 下面對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
進一步詳細說明： 本發(fā)明的艾普拉唑鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量的X-射線粉末衍射如附圖1所示。
[0020] 該艾普拉唑鈉晶體化合物是通過如下方法制備而成： 將艾普拉唑鈉溶解于無水異丙醇、無水丙酮的混合溶劑A中；先以15-24ml/min的速 度加入體積為艾普拉唑鈉重量的8-10倍的混合溶劑B，邊加邊攪拌，控制溫度10-25°C，養(yǎng) 晶0. 5-1小時；然后再以10-15ml/min的速度加入體積總量為艾普拉唑鈉重量的12-25倍 的混合溶劑B，養(yǎng)晶2-5小時后，降溫至-5°C，然后保持攪拌速度200-400轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析 晶、養(yǎng)晶1-3小時；過濾，干燥后得到艾普拉唑鈉晶體化合物。
[0021] 通過選用混合溶劑A無水異丙醇、無水丙酮，優(yōu)選無水異丙醇、無水丙酮混合溶 劑體積為艾普拉唑鈉重量的4-8倍，溫度為10-25°C，無水異丙醇與無水丙酮的體積比 為1:1. 5。在這種比例的混合溶液將艾普拉唑鈉固體溶解以后，分兩次加入混合溶劑B， 先以15-24ml/min的速度加入體積為艾普拉唑鈉重量的8-10倍的混合溶劑B，控制溫度 10-25°C，養(yǎng)晶0. 5-1小時；再以10-15ml/min的速度加入體積總量為艾普拉唑鈉重量的 12-25倍的混合溶劑B，養(yǎng)晶2-5小時后，降溫至-5°C，優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮與二氯甲烷的 混合溶劑B，N-甲基吡咯烷酮與二氯甲烷的體積比為1:4。優(yōu)選15-20°C/小時的速度降 溫，攪拌、析晶、養(yǎng)晶1-3小時，過濾、干燥得晶體化合物。
[0022] 本發(fā)明通過混合溶劑A溶解后，分兩次加入混合溶劑B，通過控制溶劑的體積、溫 度、攪拌及加入速度等，得到一種新的艾普拉唑鈉晶型化合物。該艾普拉唑鈉晶體化合物明 顯提高了其穩(wěn)定性，雜質(zhì)含量明顯降低，且藥效及生物利用度也大大提高，給各種制劑的制 備帶來方便。<