專利名稱：制備烷氧基羰基甲氧基環(huán)戊烷的方法
制備烷氧基羰基甲氧基環(huán)戊烷的方法本發(fā)明與烷氧基羰基甲氧基環(huán)戊烷的制備方法有關(guān)，該化合物是制備藥學(xué)活性的 三唑并[4，5_d]嘧啶環(huán)戊烷的有用中間體?；衔颷lS_(la，2α，3β(IS *，2R * )，5 β ) ] _3_ [7_ [2_ (3，4_ 二 氟苯基)-環(huán) 丙基]氨基]_5-(丙基硫代)-3Η-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶_3_基)-5-(2-羥基乙氧 基)-環(huán)戊烷-1，2- 二醇(化合物A)，和相似的這類化合物，在W000/34283和WO 99/05143 中公開。這些化合物作為P2t (現(xiàn)在通常是指P2Y12)受體拮抗劑被公開。這類化合物能用作， 尤其是，血小板激活、聚集或脫粒的抑制劑?；衔锸?I)(見下)在化合物A的制備中是有用的(見W001/92263的實施例 1)?；衔锸?I)的制備在WO 01/92263的實施例1中公開，在該實施例中過程在0°C操 作。實踐證明，當(dāng)WO 01/92263實施例1的方法按比例放大(即多于0. 2摩爾比)和保持 溫度在0°C時，競爭性的副反應(yīng)導(dǎo)致雜質(zhì)水平明顯增加，反應(yīng)物的需要量增加，和化合物式 (I)的百分產(chǎn)率降低。這是一個很明顯的問題，它使方法的花費(fèi)更多和效率更低?，F(xiàn)在，我 們意外地發(fā)現(xiàn)當(dāng)方法在0.2摩爾比或以上操作時，使用更低的溫度使化合物式(I)有好的 產(chǎn)率和不必要的副反應(yīng)的產(chǎn)物降到最低。本發(fā)明提供一種化合物式(I)的制備方法
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(E)其中R1是Ch6烷基；R2和R3獨(dú)立地是CV6烷基；和R4是C^6烷基(如叔丁基)或 苯甲基(其中苯甲基的苯環(huán)任選下列取代基取代硝基、3(0)2((1_4烷基)、氰基、(1_4烷基、 CV4烷氧基、C(O) (C1^4烷基)、Nd6烷基)2、CF3或OCF3)；該方法包含化合物式(II)
°(IS)
OO R2 R3其中R2、R3和R4是如上所確定的，和適宜的堿發(fā)生發(fā)應(yīng)；且所形成的產(chǎn)物與 R1OC(O)CH2X發(fā)生反應(yīng)，其中R1是如上所確定的和X是氯、溴或碘；其中該方法在適宜的溶劑 中在-40°C _5°C溫度范圍內(nèi)操作；并且其中該方法使用至少0. 2摩爾化合物式(II)。烷基基團(tuán)和部分是支鏈或支鏈和包含，例如，1_6(如1-4)個碳原子。烷基基團(tuán)的 實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。特別的一方面，本發(fā)明提供一種方法，其中R1是Ch烷基(例如乙基)。另一方面，本發(fā)明提供一種方法，其中R2和R3獨(dú)立地是CV4烷基；例如R2和R3都 是甲基。
3
本發(fā)明的另一方面，R4是苯甲基(其中苯甲基的苯環(huán)任選Cy烷基取代)；例如R4 是未被取代的苯甲基。還有一方面，本發(fā)明提供一種方法，其中X是溴。適宜的堿包括堿金屬的Cp6醇鹽(例如叔丁醇鉀)。本發(fā)明的另一方面，適宜堿R1O2CCH2X 化合物式(II)的摩爾比是 (1-1.3) (1-1.3) 1，例如(1. 1-1. 3) (1.1-1.3) 1，如約 1.2 1.2 1。適宜的溶劑包括環(huán)狀的和脂肪族的醚(如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚或甲基-叔 丁基醚)和芳香族溶劑(如苯、甲苯或二甲苯)。溶劑可能是兩種或多種溶劑的混合物(例 如一個醚和一個芳香族溶劑的混合物，如上所舉的實例)。另一方面，本發(fā)明提供一種方法， 其中醚，如上所舉的實例，被用作溶劑。本發(fā)明的另一方面，溫度在-30°c -10°c范圍內(nèi)，例如-25°C -15°C。另一方面，本發(fā)明的方法包含在-15°C -25°C下將適宜的堿溶液加入化合物式 (II)的溶液中，然后在-15 -25°c下向該混合物中加入R1OC(O)CH2X的溶液，適宜的醚被 作為溶劑。化合物式(II)可能通過一種在文獻(xiàn)中公開(例如WO 01/92263)的方法或與該方 法類似的方法制備。下面的實施例舉例說明了本發(fā)明。實施例1本實施例舉例說明了一種方法，該方法用于制備[3aS-(3aa ,4α ,6α , 6a α ) ] - [2，2- 二甲基-6-((乙氧基羰基)甲氧基)_四氫_4Η_環(huán)戊二烯并_1，3_ 二氧雜環(huán) 戊烯-4-基]-氨基甲酸，苯甲醚。
權(quán)利要求
一種制備化合物式(I)的方法其中R1是C1 6烷基；R2和R3獨(dú)立地是C1 6烷基；和R4是C1 6烷基或苯甲基，其中苯甲基的苯環(huán)任選下列取代基取代硝基、S(O)2(C1 4烷基)、氰基、C1 4烷基、C1 4烷氧基、C(O)(C1 4烷基)、N(C1 6烷基)2、CF3或OCF3；該方法包含化合物式(II)其中R2、R3和R4是如上所確定的，和適宜的堿發(fā)生發(fā)應(yīng)；且所形成的產(chǎn)物與R1OC(O)CH2X發(fā)生反應(yīng)，其中R1是如上所確定的和X是氯、溴或碘；其中該方法在適宜的溶劑中在 40℃～ 5℃溫度范圍內(nèi)操作；并且其中該方法使用至少0.2摩爾化合物式(II)。FSA00000216681100011.tif,FSA00000216681100012.tif
2.如權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自Cy烷基。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中R1是乙基。
4.如權(quán)利要求1、2或3的方法，其中R2和R3是甲基。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中R4是任選Cy烷基取代的苯甲基。
6.如權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中R4是未被取代的苯甲基。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項的方法，其中X是溴。
8.如權(quán)利要求1-7中任意一項的方法，其中堿是一個堿金屬的CV6醇鹽。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項的方法，其中堿是叔丁醇鉀。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項的方法，其中適宜堿R1O2CCH2X化合物式(II)的摩 爾比是(1-1.3) (1-1.3) 1。
11.如權(quán)利要求1-10中任意一項的方法，其中適宜堿R1O2CCH2X化合物式(II)的 摩爾比是(1. 1-1. 3) (1.1-1.3) 1。
12.如權(quán)利要求1-11中任意一項的方法，其中適宜堿R1O2CCH2X化合物式(II)的 摩爾比是1. 2 1. 2 1。
13.如權(quán)利要求1-12中任意一項的方法，其中溶劑選自環(huán)醚、脂肪醚和芳香族溶劑。
14.如權(quán)利要求1-13中任意一項的方法，其中溶劑選自四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、 甲基叔丁基醚、苯、甲苯和二甲苯；和兩個或多個所說的溶劑的混合物。
15.如權(quán)利要求1-14中任意一項的方法，其中溶劑是四氫呋喃。
16.如權(quán)利要求1-15中任意一項的方法，其中溫度在-30°C -10°C范圍內(nèi)。
17.如權(quán)利要求1-16中任意一項的方法，其中溫度在-25°C -15°C范圍內(nèi)。fiu
全文摘要
本發(fā)明提供制備烷氧基羰基甲氧基環(huán)戊烷的方法，特別地一種制備化合物式(I)的方法其中R1是C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立地是C1-6烷基；和R4是C1-6烷基或苯甲基(其中苯甲基的苯環(huán)任選下列取代基取代硝基、S(O)2(C1-4烷基)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)(C1-4烷基)、N(C1-6烷基)2、CF3或OCF3)；該方法包含化合物式(II)其中R2、R3和R4是如上所確定的，和適宜的堿發(fā)生發(fā)應(yīng)；且所形成的產(chǎn)物與R1OC(O)CH2X發(fā)生反應(yīng)，其中R1是如上所確定的和X是氯、溴或碘；其中該方法在適宜的溶劑中在-40℃～-5℃溫度范圍內(nèi)操作；并且其中該方法使用至少0.2摩爾化合物式(II)。
文檔編號C07D317/72GK101983963SQ20101024391
公開日2011年3月9日 申請日期2005年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者V·阿貝迪 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司