專利名稱：5-硝基-n,n'-雙(2，3-二羥丙基)-1,3-苯二甲酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非離子型X線造影劑碘海醇和碘佛醇中間體的制備方法，屬有機(jī) 化合物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
當(dāng)今，X線造影劑的主流是非離子型X線造影劑，由于可廣泛應(yīng)用于血管造影，蛛 網(wǎng)膜下造影及體腔內(nèi)造影等，臨床上已得到廣泛應(yīng)用。其中最具代表性的非離子型造影劑 是碘海醇(Iohexol，Omnipaque，商品名歐乃派克)和碘佛醇(Ioversol，Optiray，商品 名安射力)，也是全球銷量最大的兩個(gè)非離子型X線造影劑。5-硝基-N，N’_雙(2，3_ 二羥 丙基)-1，3-苯二甲酰胺就是合成碘海醇和碘佛醇的關(guān)鍵中間體。文獻(xiàn)(羅世能等，非離子 型X-CT造影劑碘海醇的合成，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志[J]. 1995,26 (10):433.)報(bào)導(dǎo)了該中間 體的合成方法，其采用5-硝基-1，3-苯二甲酸為原料與甲醇反應(yīng)得到5-硝基-1，3-苯二 甲酸二甲酯，接著再與3-氨基-1，2-丙二醇進(jìn)行反應(yīng)制得5-硝基-N，N’ -雙(2，3- 二羥丙 基)-1，3-苯二甲酰胺，其合成工藝路線如下
上述合成方法需兩步才能制得5-硝基-N，N'-雙(2，3- 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺， 第一步反應(yīng)是在濃硫酸催化下與甲醇進(jìn)行甲酯化反應(yīng)，而濃硫酸對(duì)環(huán)境易產(chǎn)生污染。文獻(xiàn) 中這兩步的總收率為76. 2%，特別是第二步反應(yīng)的收率是77. 4%，收率不高，因?yàn)榈诙椒?應(yīng)的溶劑是甲醇，反應(yīng)產(chǎn)物是在甲醇中結(jié)晶析出，而反應(yīng)產(chǎn)物5-硝基-N，N'-雙(2，3- 二羥 丙基)-1，3-苯二甲酰胺在甲醇中有一定的溶解度。因此該中間體的合成方法需要改進(jìn)，應(yīng) 設(shè)計(jì)一條更合理，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有合成方法的缺陷，提供了一種工藝路線更合 理、適于大工業(yè)生產(chǎn)的5-硝基-N，N'-雙(2，3- 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案
5-硝基-N，N'-雙(2，3- 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的制備方法，其合成工藝路線如
下
以硼酸為催化劑，用3-氨基-1，2-丙二醇與5-硝基-1，3-苯二甲酸進(jìn)行酰胺化反應(yīng)； 3_氨基-1，2-丙二醇5_硝基-1，3-苯二甲酸的摩爾比為2 3 :1，硼酸5_硝基_1，3_苯 二甲酸的摩爾比為2. 5 4. 5 :1，反應(yīng)溫度120 160°C，反應(yīng)時(shí)間12 30小時(shí)。優(yōu)選的3-氨基-1，2-丙二醇5-硝基-1，3-苯二甲酸摩爾比為2. 2 2. 6:1。優(yōu)選的催化劑用量硼酸5_硝基-1，3-苯二甲酸摩爾比為3 4:1。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為140°C。優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為16 22小時(shí)。本發(fā)明的有益效果以硼酸為催化劑，5-硝基-1，3-苯二甲酸與3-氨基-1，2-丙 二醇為原料，只需一步反應(yīng)得產(chǎn)物5-硝基-N，N’ -雙(2，3- 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺。 與上述文獻(xiàn)中的合成方法相比，有以下兩點(diǎn)明顯優(yōu)勢(shì)
(1)反應(yīng)步驟由原來(lái)的兩步反應(yīng)縮短為一步反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間與后處理時(shí)間大大縮 短，這樣可以減少設(shè)備投資，降低了溶劑的使用量；
(2)催化劑硼酸來(lái)源豐富，價(jià)格低廉，且無(wú)毒，對(duì)環(huán)境友好，適用于大工業(yè)生產(chǎn)；
因此，此合成方法與原方法在收率沒有明顯提高的情況下，操作更簡(jiǎn)便，生產(chǎn)周期縮 短，設(shè)備投資少，從而降低了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式以下對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實(shí)施例僅用 于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。實(shí)施例1
5-硝基-N，N’ -雙(2，3- 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的合成 在裝有分水器的三口燒瓶中，室溫下加入42g (0. 2mol) 5-硝基-1，3-苯二甲酸， 40g(0. 44moL)3-氨基-1，2-丙二醇和700mL甲苯，待攪拌均勻后，再加入37g (0. 6moL)硼 酸，然后升溫至140°C，攪拌16小時(shí)后停止反應(yīng)。減壓蒸去溶劑，用500mL水溶解后加入 鹽酸(5mol/L)調(diào)pH值至1，過濾除去析出的少量固體，濾液蒸除水后用300mL甲醇溶解， 濾除催化劑后蒸除甲醇，殘余物用300mL乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得白色固體50. 7g，m. p. 128 131°C，HPLC檢測(cè)純度大于99. 0%，收率為71%。實(shí)施例2
5-硝基-N，N’ -雙(2，3- 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的合成 在裝有分水器的三口燒瓶中，室溫下加入42g (0. 2mol) 5-硝基-1，3-苯二甲酸， 43. 7g(0. 48moL)3-氨基-1，2-丙二醇和700mL甲苯，待攪拌均勻后，再加入43. 3g(0. 7moL) 硼酸，然后升溫至140°C，攪拌19小時(shí)后停止反應(yīng)。減壓蒸去溶劑，用500mL水溶解后加 入鹽酸(5mol/L)調(diào)pH值至1，過濾除去析出的少量固體，濾液蒸除水后用300mL甲醇溶解， 濾除催化劑后蒸除甲醇，殘余物用300mL乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得白色固體56. 4g，m. p. 128 131 °C，HPLC檢測(cè)純度大于99. 0%，收率為79%。實(shí)施例3
5-硝基-N，N’ -雙(2，3- 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的合成 在裝有分水器的三口燒瓶中，室溫下加入42g (0. 2mol) 5-硝基-1，3-苯二甲酸， 47. 3g(0. 52moL) 3-氨基-1，2-丙二醇和700mL甲苯，待攪拌均勻后，再加入49. 5g
4(0. 8moL)硼酸，然后升溫至140°C，攪拌22小時(shí)后停止反應(yīng)。減壓蒸去溶劑，用500mL水 溶解后加入鹽酸(5mol/L)調(diào)pH值至1，過濾除去析出的少量固體，濾液蒸除水后用300mL 甲醇溶解，濾除催化劑后蒸除甲醇，殘余物用300mL乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得白色固體55g，m.p. 128 131°C, HPLC檢測(cè)純度大于99. 0%,收率為77%。 最后應(yīng)說(shuō)明的是以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明， 盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，其依然可 以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換。 凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的 保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
5 硝基 N,N' 雙(2，3 二羥丙基) 1,3 苯二甲酰胺的制備方法，其特征在于以硼酸為催化劑，5 硝基 1,3 苯二甲酸與3 氨基 1,2 丙二醇?；磻?yīng)得5 硝基 N,N' 雙(2，3 二羥丙基) 1,3 苯二甲酰胺； 3 氨基 1,2 丙二醇5 硝基 1,3 苯二甲酸的摩爾比為2～31，硼酸5 硝基 1,3 苯二甲酸的摩爾比為2.5～4.51，反應(yīng)溫度120～160℃，反應(yīng)時(shí)間12～30小時(shí)。2010102771617100001dest_path_image001.jpg
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-硝基-N，N'-雙(2，3-二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的制 備方法，其特征在于所述3-氨基-1，2-丙二醇5_硝基-1，3-苯二甲酸摩爾比為2. 2 2. 6:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-硝基-N，N'-雙(2，3-二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的制 備方法，其特征在于所述硼酸5_硝基-1，3-苯二甲酸摩爾比為3 夂1
4.權(quán)利要求1所述的5-硝基-N，N'-雙(2，3-二羥丙基)-1，3-法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為140°C。
5.權(quán)利要求1所述的5-硝基-N，N'-雙(2，3-二羥丙基)-1，3-法，其特征在于所述反應(yīng)時(shí)間為16 22小時(shí)。苯二甲酰胺的制備方 苯二甲酰胺的制備方
全文摘要
5-硝基-N,N'-雙(2，3-二羥丙基)-1,3-苯二甲酰胺的制備方法，涉及一種非離子型X線造影劑碘海醇和碘佛醇中間體的制備方法，屬有機(jī)化合物制備技術(shù)領(lǐng)域。制備方法是以硼酸為催化劑，用3-氨基-1,2-丙二醇與5-硝基-1,3-苯二甲酸進(jìn)行酰胺化反應(yīng)；3-氨基-1,2-丙二醇5-硝基-1,3-苯二甲酸的摩爾比為2～31，硼酸5-硝基-1,3-苯二甲酸的摩爾比為2.5～4.51，反應(yīng)溫度120～160℃，反應(yīng)時(shí)間12～30小時(shí)。此合成路線反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)步驟縮短，催化劑易得價(jià)廉，設(shè)備投資少，適用于大工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C233/69GK101921209SQ20101027716
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2010年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月9日
發(fā)明者何擁軍, 劉婭靈, 羅世能, 謝敏浩, 鄒霈 申請(qǐng)人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所