專利名稱：一類并合三雜環(huán)及其作為pi3k抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及ー類并合三雜環(huán)及其作為PII抑制 劑的用途。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinases，也稱為 PII 激酶或 PIIs) 家族在細(xì)胞存活、増殖、分化、遷移和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞功能中至關(guān)重要，因而其在腫瘤 發(fā)生發(fā)展中的作用變得不容忽視。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)，PII激酶家族成員可歸為四類，即I IV類。目前了解最 為全面的應(yīng)屬I類PII激酶。I類含有四個(gè)亞型，即PIIa，PI3K^，PI3KY和PII S。 研究發(fā)現(xiàn)，PI3Ka與人類腫瘤密切相關(guān)，其在多種人類腫瘤中高度表達(dá)。mTOR(Mammalian target of rapamycin)為 PI3K 激酶家族的下游信號(hào)分子，因而 PUK/mTOR信號(hào)通路有望成為新型抗癌藥物研發(fā)的靶點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式(1)的至少ー種化合物
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(1)的至少一種化合物
2.如權(quán)利要求1所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1 為N或CH。
3.如權(quán)利要求1或2所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中A4為N或CH。
4.如權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中A5為N或CH。
5.如權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中A2和A3與B環(huán)一起，選自如下結(jié)構(gòu)(2)-(6)
6.如權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為選自如下結(jié)構(gòu)式的雜芳基
7.如權(quán)利要求6所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1 為選自如下結(jié)構(gòu)式的雜芳基
8.如權(quán)利要求7所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1 為選自如下結(jié)構(gòu)式的雜芳基
9.如權(quán)利要求8所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中 為
10.權(quán)利要求8所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1 為
11.如權(quán)利要求10所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rb為短鏈烷基，Re選自H和短鏈烷基，Re選自任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
12.如權(quán)利要求10所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Rb為甲基，Rc為H，Re為環(huán)丙基或苯基，其中環(huán)丙基和苯基可被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選取代。
13.如權(quán)利要求1到12任一項(xiàng)所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3a和R3b獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基和雜環(huán)，并且每一個(gè)上述的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代，這些基團(tuán)選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、 任選取代的環(huán)烷基、-C (0) Ra、-C (0) ORb、-CN、-C (0) NRcRd, -NRcRd, -NRcC (0) Ra、-NRcS (0) nR%-NRcS (0)nNRfRg、-NRcC (0) 0R\-NRcC (0) NRdRe、-NO2, 0R\ -S (0)nR%-S (0)nNRcRd、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)。
14.如權(quán)利要求13所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3a和Ra3獨(dú)立地選自任選取代的短鏈烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的苯基、和任選取代的吡啶基。
15.如權(quán)利要求14所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R3a和R3b獨(dú)立地選自甲基或環(huán)丙基。
16.如權(quán)利要求13所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽， 其中I^a為苯基或吡啶基，每個(gè)苯基或吡啶基可任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代，所述的基團(tuán)選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)-C(O)Ra、-C(O) 0Rb、-CN、-C (0) NRcRd, -NRcRd, -NRcC (0) Ra、-NRcS (0) nR%-NRcS (0) nNRfRg、-NRcC (0) 0R\-NRcC (0) NRdRe、-NO2，ORb、-S (0) nRe、-S (0) nNRcRd 和鹵素。
17.如權(quán)利要求16所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R3a為苯基或吡啶基，每個(gè)苯基或吡啶基可任選地被-(CMe2) CN所取代。
18.如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中A2、A3和B環(huán)一起選自結(jié)構(gòu)式O)
19.如權(quán)利要求18所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A1U均為CH。
20.如權(quán)利要求18所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A1 和 A5 為 CH, A4 為 N。
21.權(quán)利要求19所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1
22.權(quán)利要求21所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R3a和R3b獨(dú)立地選自甲基和NC
23.權(quán)利要求20所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1
24.權(quán)利要求23所述的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R3a和R3b獨(dú)立地選自短鏈烷基。
25.選自化合物1-127的至少一種化合物和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。
26.一種組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1到25任一項(xiàng)所述的至少一種化合物和/ 或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
27.一種用于抑制PII和/或mTOR的活性的藥物，其特征在于，包含有效量的權(quán)利要求1所述的至少一種化合物和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。
28.一種權(quán)利要求1到25任一項(xiàng)所述的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備抑制PII和/或mTOR的活性的藥物。
29.一種權(quán)利要求1到25任一項(xiàng)所述的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備治療腫瘤的藥物。
30.如權(quán)利要求四所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤是與PI3K激酶的活性有關(guān)的腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類并合三雜環(huán)及其作為PI3K抑制劑的用途。本發(fā)明還提供了含有所述并合三雜環(huán)化合物的藥物組合物及其在治療腫瘤等疾病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102399218SQ20101028115
公開日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2010年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月16日
發(fā)明者張維漢, 楊海彬, 蘇慰國(guó) 申請(qǐng)人:和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司