一種谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 谷氨酰胺?；h(huán)化酶（Glutaminylcyclase，QC，EC2. 3. 2. 5)是一種可以催化多 肽、蛋白等N端谷氨酰胺殘基分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成焦谷氨酸（pGlu)的酶。1963年，QC首次 在熱帶植物番木瓜（Carica papaya)乳膠中發(fā)現(xiàn)，后研究證實(shí)，QC在植物、動(dòng)物、微生物中 均有分布。哺乳動(dòng)物QC具有高度保守性，與番木瓜QC之間沒(méi)有任何序列同源性，而與細(xì)菌 氨肽酶具有顯著的序列同源性，故動(dòng)物和植物QC具有不同的進(jìn)化起源。在植物中，QC的生 理功能并不十分明確，可能在植物防御病原微生物過(guò)程中有一定的作用。動(dòng)物體內(nèi)的QC具 有改變蛋白等N端化學(xué)結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)活性、增強(qiáng)穩(wěn)定性等重要生物學(xué)功能，QC活性增強(qiáng)在多種 重大疾病發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵作用日益受到人們的高度重視。
[0003] 阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，是老年 癡呆的主要形式，AD患者超過(guò)老年癡呆患者總數(shù)的65%以上。隨全球人口老齡化的發(fā)展， AD發(fā)病率及患者人數(shù)急速升高，流行病學(xué)調(diào)查顯示，AD已成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤 的第三大世界性健康問(wèn)題。AD主要癥狀包括進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能障礙等，具有不可逆轉(zhuǎn)、 高死亡率等特征，目前臨床尚無(wú)特效治療藥物。
[0004] AD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，人們已從不同角度提出了眾多假設(shè)，包括β-淀粉樣蛋白 (Αβ)級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)、Tau蛋白纏結(jié)沉淀學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、生物金屬離子穩(wěn)態(tài)失衡學(xué)說(shuō)、線(xiàn)粒 體功能衰竭學(xué)說(shuō)等。然而，AD確切病理機(jī)制尚不明了?；谏鲜鰧W(xué)術(shù)假說(shuō)的抗AD藥物研 究進(jìn)展緩慢。
[0005] 臨床病理學(xué)研究已證實(shí)，AD病理學(xué)特征主要是腦部神經(jīng)元外部的Aβ沉淀和神 經(jīng)元內(nèi)部的過(guò)度磷酸化Tau蛋白纏結(jié)等。但近年來(lái)，多項(xiàng)體內(nèi)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，與正常老 年人腦部Αβ老年斑沉淀不同的是，AD患者腦部老年斑沉淀的主要成分并非Αβ，而是 變異的Αβ，特別是N端谷氨酰胺殘基分子內(nèi)環(huán)合而成的pGlu-Αβ，尤其是pGlu-Ai3 42/ pGlu-Αβ 40等，含量超過(guò)SO^^pGlu-AP具有更強(qiáng)的神經(jīng)毒性、更快的聚集沉淀速度、更強(qiáng) 的穩(wěn)定性，且其產(chǎn)生與AD臨床癥狀的產(chǎn)生直接相關(guān)，是比A β出現(xiàn)更早、與AD發(fā)病更加特 異的標(biāo)志物。
[0006] 相關(guān)研究的進(jìn)一步深入顯示，pGlu-A β是QC酶催化作用的產(chǎn)物，而選擇性抑制QC 活性可顯著抑制pGlu-Α β的產(chǎn)生和老年斑沉淀的形成，并明顯改善認(rèn)知、記憶功能損傷等 AD癥狀。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦部QC特異性高表達(dá)是AD發(fā)病早期的標(biāo)志性病變，早在 產(chǎn)生ρ61ιι-Αβ、Αβ之前，外周血液中即可檢測(cè)到QC RNA的特征性上調(diào)?？梢?jiàn)，QC高表達(dá) 是AD發(fā)病、發(fā)展的關(guān)鍵促進(jìn)因素，QC為AD病理及病因性抗AD藥物研究開(kāi)啟了新的研究方 向，QC抑制劑有望成為創(chuàng)新抗AD藥物開(kāi)發(fā)的戰(zhàn)略性突破口。
[0007] 此外，QC在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非酒精性肝炎、皮膚黑色素瘤、紅斑狼瘡綜合癥等多種 與機(jī)體固有免疫功能失調(diào)相關(guān)復(fù)雜疾病的發(fā)病中均有特異性高表達(dá)。QC抑制劑亦可用于上 述多種疾病的治療。
[0008] 當(dāng)前，QC 抑制劑相關(guān)研究相對(duì)較少。EP1713780B1、EP2091948B1、US7304086B2、 US7371871B2、US7741354B2、US7892771B2、US8129160B2、US8188094B2、US8202897B2、 US8227498B2、US20080214620A1、US200880286231A1、US20090269301A1 等專(zhuān)利公開(kāi)了一類(lèi) 線(xiàn)型QC抑制劑分子。該類(lèi)QC抑制劑在結(jié)構(gòu)與活性方面尚存在一定的不足之處，如母體結(jié) 構(gòu)單一、水溶性差、跨膜性能差、活性有限、合成步驟繁瑣等。因此，進(jìn)一步擴(kuò)大QC抑制劑 化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性，設(shè)計(jì)合成成藥性更高的新QC抑制劑，并研究QC抑制劑對(duì)AD、風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、非酒精性肝炎、皮膚黑色素瘤、紅斑狼瘡綜合癥等疾病的治療作用及機(jī)理，對(duì)QC高表達(dá) 相關(guān)病理機(jī)理研究、病因性新藥研究、QC靶向早期診斷和治療等都具有極為重要的科學(xué)意 義和應(yīng)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制 劑，旨在解決現(xiàn)有的QC抑制劑其存在母體結(jié)構(gòu)單一、水溶性差、跨膜性能差、活性有限等問(wèn) 題。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0011] -種谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，其中，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0013] 其中，A單元是苯環(huán)、六元雜芳環(huán)、五元雜芳環(huán)、七元芳環(huán)、萘、蒽、萘醌或多芳環(huán)體 系，R1是氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其 取代物中的一種；
[0014] B單元是苯環(huán)、六元雜芳環(huán)、五元雜芳環(huán)、七元芳環(huán)、萘、蒽、萘醌或多芳環(huán)體系，R2 是氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代物 中的一種；
[0015] C單元中，咪唑環(huán)上R3是氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、胺基及其取代 物中的一種。
[0016] 所述的谷氨酰胺酰基環(huán)化酶抑制劑，其中，B單元和C單元在A單元的鏈接位置是 鄰位、間位或?qū)ξ弧?br>[0017] 所述的谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，其中，在同一個(gè)化合物內(nèi)，A單元和B單元的 母核結(jié)構(gòu)相同或不相同，&和R 2的結(jié)構(gòu)相同或不相同。
[0018] 所述的谷氨酰胺酰基環(huán)化酶抑制劑，其中，R1是單取代或不同位置的多取代。
[0019] 所述的谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，其中，R2是單取代或不同位置的多取代。
[0020] 所述的谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，其中，R3是單取代或不同位置的多取代。
[0021] 所述的谷氨酰胺酰基環(huán)化酶抑制劑，其中，私的取代位置在咪唑環(huán)的2、4或5位。
[0022] 所述的谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，其中，C單元中，烷基鏈中碳原子η = 1-4。
[0023] 有益效果：本發(fā)明所提供的一種谷氨酰胺酰基環(huán)化酶抑制劑（QC抑制劑），其根據(jù) 靶標(biāo)酶蛋白活性中心晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)而成，顯示出良好的選擇性和專(zhuān)一性，具有更高的成藥 性；其母體結(jié)構(gòu)更豐富、水溶性好、跨膜性能佳、活性更高。
【附圖說(shuō)明】
[0024] 圖1為本發(fā)明中QC酶抑制活性測(cè)試原理示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 本發(fā)明提供一種谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑，為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及效 果更加清楚、明確，以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅 僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0026] 本發(fā)明一種谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑（QC抑制劑），其結(jié)構(gòu)式如下：
[0028] 本發(fā)明的QC抑制劑，其包含三個(gè)藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)單元:A，B和C，其中，A單元是苯環(huán)、 六元雜芳環(huán)（N、S、0)、五元雜芳環(huán)（(：、13、0)、七元芳環(huán)、萘、蒽、萘醌或（雜）多芳環(huán)體系， R1是氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代 物（例如氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、羧基、硝基、磺酸基、胺基或磷酸基的 取代物）中的一種A 1是單取代或不同位置的多取代。
[0029] B單元是苯環(huán)、六元雜芳環(huán)（N、S、0)、五元雜芳環(huán)（(：、15、0)、七元芳環(huán)、萘、蒽、萘 醌或（雜）多芳環(huán)體系，R2是氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、羧基、硝基、磺酸 基、胺基、磷酸基及其取代物（例如氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、羧基、硝基、 磺酸基、胺基或磷酸基的取代物）中的一種；R 2是單取代或不同位置的多取代。
[0030] C單元中，咪唑環(huán)上R3是氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、胺基及其取代 物中的一種。R 3是單取代或不同位置的多取代。1?3的取代位置在咪唑環(huán)的2、4或5位。C 單元中，烷基鏈中碳原子η = 1-4,例如η為1、2、3或4。
[0031] 進(jìn)一步，B單元和C單元在A單元的鏈接位置是鄰位、間位或?qū)ξ弧?br>[0032] 進(jìn)一步，在同