專利名稱：3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制備方法與抗耐藥性細(xì)菌的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗耐藥細(xì)菌的3，5_ 二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制備方法與應(yīng)用， 屬于藥物化學(xué)及化工制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
50年前被人們稱作神奇的抗生素被廣泛用于各種臨床疾病，尤其是細(xì)菌感染性疾 病。那時(shí)抗生素有著非常好的療效，但幾十年過去了，細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生了抗性，有些細(xì)菌 還對多種抗生素產(chǎn)生多重耐藥，這給在臨床治療中選擇抗生素造成了困難?？股啬退幮?的產(chǎn)生是困擾醫(yī)學(xué)界多年的難題，其中由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)導(dǎo)致的耐藥 性更是近年來醫(yī)學(xué)難題之一。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌是由金黃色葡萄球菌變種而來的 一種獨(dú)特菌株，可引起人類表皮、軟組織、粘膜、骨和關(guān)節(jié)等多種組織器官的嚴(yán)重感染，能抵 抗包括甲氧西林及含β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的頭孢抗生素。該病毒感染主要源于醫(yī)院，于1961年 在英國被首次發(fā)現(xiàn)后，以驚人的速度在世界范圍內(nèi)蔓延，每年至少有十萬人因感染MRSA，而 住院治療成為全世界醫(yī)院內(nèi)感染的主要病原菌。在醫(yī)院環(huán)境中，MRSA往往能抵御消毒劑的 殺傷，造成患者創(chuàng)口感染，嚴(yán)重時(shí)甚至致人死亡；同時(shí)，由于近年來光譜高效抗生素在臨床 上的大量使用，MRSA的耐藥性明顯增強(qiáng)，使得MRSA的治療更加困難，因此該病菌在醫(yī)院內(nèi) 又被稱為“超級細(xì)菌”。鑒于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對患者健康造成的巨大危害，尋找具有高效抑制 活性的藥物一直是醫(yī)療衛(wèi)生和藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。雖然目前各大制藥公司陸續(xù) 開發(fā)出一些治療MRSA感染的新型藥物，但是迄今為止，已在臨床使用多年的糖肽類抗生素 代表藥物萬古霉素仍然是治療MRSA感染的一線治療藥物。近年來，隨著耐萬古霉素MRSA 個(gè)案的出現(xiàn)和各種藥物毒副作用的逐漸顯現(xiàn)，尋找新的具有抗MRSA活性的化合物已經(jīng)成 為藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。3，5_ 二甲氧基或3，5_ 二羥基二苯乙烯衍生物，是從生長在太平洋海岸的 植物L(fēng)onchocarpus chiricanus的根部分離得至Ij的，如白薬聲醇(Resveratrol)、 CombretastatinA-I、Piceatannol等具有抗老年癡呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降血脂、預(yù)防心 腦血管疾病等多種重要的生物學(xué)功能。由于3，5- 二甲氧基或3，5- 二羥基二苯乙烯衍生物 的獨(dú)特藥效，近年來引起了國內(nèi)外學(xué)者的高度重視，白藜蘆醇最初作為葡萄屬植物的植物 抗毒素被發(fā)現(xiàn)，國外有學(xué)者研究認(rèn)為白藜蘆醇對多種人體病原菌有抑制作用，對人的皮膚 真菌和皮膚細(xì)菌均有抑制作用。李永軍等(《中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)》，2008，12(1))研究表明，白 藜蘆醇對金黃色葡萄球菌(如對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林的金 黃色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶陰性葡萄球菌(CONS))有較強(qiáng)的抑菌效果。對天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造是發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑之一。具有二苯乙烯母核結(jié)構(gòu)的 芪類化合物具有多種重要的生物學(xué)功能，通過設(shè)計(jì)合成新的芪類化合物，以發(fā)現(xiàn)具有更高 抗菌生物活性，作用更強(qiáng)的新化合物，以期開發(fā)新型的抵抗耐藥性細(xì)菌的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供一種具有更高抗菌活性的，可用于抵抗耐藥性細(xì)菌的3，5-二 甲氧基二苯乙烯衍生物及其制備方法。本發(fā)明還提供3，5_ 二甲氧基二苯乙烯衍生物在抑制已產(chǎn)生耐藥性的金黃色葡萄 球菌和大腸桿菌中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種3，5_二甲氧基二苯乙烯衍生物具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)式通式(I)的3，5_二 甲氧基二苯乙烯類化合物，
權(quán)利要求
1.一種3，5_ 二甲氧基二苯乙烯衍生物，其特征在于具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，5_二甲氧基二苯乙烯衍生物，其特征在于其中R為 2-N02，名稱為(E)-3，5-二甲氧基-2，-硝基-1，2-二苯乙烯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，5_二甲氧基二苯乙烯衍生物，其特征在于其中R為 2-S03Na，名稱為(E)-3，5-二甲氧基-2’ -磺酸鈉-1，2-二苯乙烯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物，其特征在于其中R為2， 4-S03Na，名稱為(E)-3，5-二甲氧基_2，，4，-二磺酸鈉-1，2-二苯乙烯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物，其特征在于其中R為3，4-C1，名稱為(E)-3，5-二甲氧基-3，，4，-二氯-1，2-二苯乙烯。
6.權(quán)利要求1所述的3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物的制備方法，其特征在于包括如下 步驟(1)亞磷酸三乙酯取代反應(yīng)將摩爾比為1 1.1 2的3，5_ 二甲氧基芐溴和亞磷酸三乙酯混合，攪拌升溫至 115 125°C，回流反應(yīng)3 5h，減壓蒸除過量的亞磷酸三乙酯，制得油狀物3，5- 二甲氧基 芐基膦酸酯；(2)Wittig-Honner 反應(yīng)將摩爾比為1 1.2 1的2-硝基苯甲醛、2-磺酸鈉基苯甲醛、2，4-二磺酸鈉基苯甲 醛和3，4_二氯苯甲醛中的一種與步驟(1)所得3，5_二甲氧基芐基膦酸酯在N，N-二甲基甲 酰胺溶劑中混合，其中3，5_二甲氧基芐基膦酸酯與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為1 5 10，然后滴加該步驟原料總質(zhì)量15 30 %的叔丁醇鉀的無水乙醇溶液，叔丁醇鉀與3，5- 二 甲氧基芐基膦酸酯的摩爾比為0.8 1.2 1 ；常溫?cái)嚢璺磻?yīng)8 10h，反應(yīng)液傾入冰水中， 將析出的固體過濾，干燥，用體積比為3 10 1的乙酸乙酯和正己烷混合液重結(jié)晶，得3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，5_二甲氧基二苯乙烯衍生物在抑制已產(chǎn)生耐藥性的金黃 色葡萄球菌和大腸桿菌中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制備方法與應(yīng)用，3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物的結(jié)構(gòu)式(I)所示的合成及其抗耐藥性細(xì)菌活性。制備時(shí)，先將3，5-二甲氧基芐溴和亞磷酸三乙酯混合，制備3，5-二甲氧基芐基膦酸酯；然后進(jìn)行Wittig-Honner反應(yīng)，制得3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物。該制備方法具有收率高，操作簡便，成本低廉和具有良好的工業(yè)化前景等優(yōu)點(diǎn)。抑菌試驗(yàn)結(jié)果表明，合成的3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物對耐藥性細(xì)菌具有較為顯著的抑制活性，對新型抗耐藥性細(xì)菌藥物的研發(fā)具有重要意義。
文檔編號C07C43/225GK102001949SQ20101051372
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月20日
發(fā)明者何道航, 李新偉, 王文昊 申請人:華南理工大學(xué)