專利名稱：一種4―乙酰氧基―2―氮雜環(huán)丁酮的合成方法
技術領域：
本發(fā)明是關于一種培南類藥物中間體4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成方法。
背景技術：
4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮，化學名稱(3R，4R)-3-[(l’R)-叔丁基二甲基硅氧乙 基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮。Ht名(3R, 4R) -4-Acetoxy-3-[ (Γ R) - (tert-butyldimethylsilyloxy) -ethyl] -2-azetidinone ；業(yè)內簡稱 4AA ；它作為一種重要的醫(yī)藥中間體，是生產培南類抗生素如亞胺培南、美羅培南、帕尼 培南和多利培南等不可缺少的中間體產品?，F(xiàn)有技術中，4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成路線有多種。1983 年，Shiozaki M.等(Chemistry Letters, 1983,2,169-172)以 6-氨基青霉 烷酸(6-APA)為原料經溴代、酯化、格氏反應、還原、羥基保護、開環(huán)和氧化斷裂等步驟合成 4AA。該合成路線較長，收率較低，原料成本高，操作復雜，而且反應中用到大量硫酸汞等污 染嚴重的試劑，不適合大生產。1998 年，Lee M. J.等(W0 9807690 [P]. AI 1998，2，26)報道了一條以 L-蘇氨酸為
原料經取代、縮合、環(huán)化等反應得到4AA的合成路線。該路線產品易得，但Pb3O4用量較大， 是原料的二倍，對環(huán)境污染較大。張萬斌等(CN1803807A[P]，2006，1，12)采用氧化法合成 4AA，以(3R， 4R) -3- [ (1’ R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮為原料，RuCl3為催化劑，在過氧乙 酸與無水醋酸鈉作用下氧化制得4AA。該方法用到昂貴的RuCl3催化劑，成本較高。Cozzi F.等(Chirality，1998，10，91-94)報道了一種類似烯醇-亞胺環(huán)加成的方 法合成4AA。該法經成環(huán)、羧酸化、氧化和脫保護四步合成4AA，以較高的收率和較好的立體 選擇性制備4AA，其合成路線如下
權利要求
1. 一種4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于 (1)起始原料是如結構式I所示的N-P-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亞胺化合物，和如 結構式II所示的(R) 3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯化合物；⑵包括以下J 步驟①，在以J步反應 乙胺為縛酸劑、_氯甲烷為溶劑、四氯化鈦為催化劑的條件下，由如結構式I所示的N-P-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亞胺化合物，與如結構式II所示的 (R) 3-叔丁基二甲基硅氧基_硫代丁酸-S-2-吡啶酯化合物，制備如結構式III所示的(3S， 4S) -3- [ (1’ R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮化 合物；
2.根據(jù)權利要求1所述的4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于所述的 步驟①中，工藝條件為化合物II與三乙胺在三氯甲烷中，-10°C -20°C，氮氣保護下加入 四氯化鈦；O 5°C下反應5h，反應畢經洗滌、干燥、濃縮獲得化合物III。
3.根據(jù)權利要求1所述的4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于步驟② 中加入了季銨鹽類相轉移催化劑的用量為化合物III的 10%。
4.根據(jù)權利要求1所述的4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于所述 的步驟②中，在20 25°C下滴加的氧化劑為20%過氧乙酸溶液，并同時分批加入催化劑 Na3PO4，保溫反應4h。
5.根據(jù)權利要求1所述的4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于步驟 (2)中使用的季銨鹽類相轉移催化劑為四甲基氯化銨、四乙基溴化銨或四丁基硫酸氫銨中 的一種。
全文摘要
一種4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成方法，以N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亞胺為原料，與(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯成環(huán)反應得到(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮，在Na3PO4、相轉移催化劑存在下，由過氧乙酸氧化制得(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮。最后脫保護基得到最終產物(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮。優(yōu)點是，縮短了反應周期，提高了反應總收率，并在步驟(2)中引入相轉移催化劑，提高反應收率和產品純度。方法簡單，污染小，具有較大的實施價值和經濟效益。
文檔編號C07F7/18GK102002066SQ201010526408
公開日2011年4月6日 申請日期2010年11月1日 優(yōu)先權日2010年11月1日
發(fā)明者于金平, 周磊, 張謹, 賀麗麗 申請人:山東鑫泉醫(yī)藥中間體有限公司