專利名稱：一種嘧啶類核苷化合物或嘌呤類核苷化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及一種嘧啶類核苷化合物或嘌呤類核苷化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
核苷及類似物在生命過程中起著重要的作用，例如其介入細(xì)胞分裂、病毒復(fù)制 等。因此核苷及其類似物可以作為藥物來介入這些過程，從而達(dá)到抗病毒、抗腫瘤的目的 [(a)Otova, B. ； Hrdy, J. ；Votruba, I. ； Holy, A. Anticancer Res. 2009,29,1295. (b)De Clercq, E. Med. Res. Rev. 2009，29，571.]。目前臨床上使用的抗腫瘤藥物有5-F-2’ -脫氧尿苷等；抗病毒藥物特別 是抗 HIV 病毒的藥物種類繁多如AZT(3，-azido-3，-deoxythymidine)、ddC(2', 3，-dideoxycytidine)、ddK2，，3，-dideoxyinosine)等。還有一些核苷類似物因其表現(xiàn) 出很好的抗腫瘤、抗病毒活性而正處于一期、二期或三期臨床研究中。正是由于核苷及其類似物具有很好的藥用前景，其化學(xué)合成一直以來是有機(jī)化 學(xué)研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)在最常被人們采用的方法是VorbrUggen方法[(a) Vorbruggen，H.； Ruh-Pohlenz，C. Org. React. 2000，55，1 ； (b)Vorbruggen,H. Acc. Chem. Res. 1995，28，509.]。 該方法所用的糖基給體是乙?；o體，促進(jìn)劑體系是1. O 4. O當(dāng)量的強(qiáng)路易斯酸SnCl4或 TMSOTf。反應(yīng)條件也比較劇烈，一般為1，2-二氯乙烷或乙腈回流。為探尋環(huán)保、高效的核苷及類似物合成方法，目前在0-糖苷合成中經(jīng)常被采 用的給體及促進(jìn)體系也被移植到了核苷及類似物合成之中。如糖基氯苷、溴苷[(a) Kazimierczuk, Z. ；Cottam, H. B. ；Revankar, G. R. ；Robins, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106,6379. (b)Hilbert, G. Ε. Johnson, Τ. B. J. Am. Chem. Soc. 1930, 52,4489. ] ；Schmidt 給 體[(a) Chanteloup, L. ； Thuong, N. T. Tetrahedron Lett. 1994，35，877. (b)Shohda，K-I.； ffada, Τ. ；Sekine, Μ. Nucleosides & Nucleotides 1998,17,2199. (c)Stauffer, C. S.； Datta, A. J. Org. Chem. 2008，73，4166.]；磷酸酯給體[Hashimoto，S-I. ；Inagaki, J.； Sakamoto, H. ；Sano, Α. ；Nakajima, Μ· Heterocycles 1997,46, 215.]；硫苷給體[Knapp, S.； Shieh, ff-C. Tetrahedron Lett. 1991,32,3627.]；正戊烯基給體[Chapeau，M. C. ；Marnett, L. J. J. Org. Chem. 1993，58，7258.]及 1，2 環(huán)氧給體[Chow，K. ；Danishefsky, S. J. Org. Chem. 1990，55，4211.]等都曾被嘗試用于核苷及類似物的合成，但為得到較高的合成產(chǎn)率， 以上的給體均需要當(dāng)量(1.0 3. O當(dāng)量)促進(jìn)劑以及苛刻的反應(yīng)條件(加熱回流等)。這 顯然與綠色化學(xué)及可持續(xù)發(fā)展要求相違背。雖然我們近期將三氟乙酰亞胺酯給體應(yīng)用于嘧啶類核苷類似物的合成，并取得了 很好的效果糖苷化反應(yīng)可以在催化量的路易斯酸的催化下進(jìn)行，并且反應(yīng)的溫度可以是但當(dāng)我們將給類給體應(yīng)用于嘌呤類核苷的合成時(shí)， 糖苷化反應(yīng)體系比較復(fù)雜，因此不能應(yīng)用于嘌呤類核苷的合成。
權(quán)利要求
其中，R1是全保護(hù)的β-D-葡萄糖基、全保護(hù)的α-D-葡萄糖基、全保護(hù)的β-D-半 乳糖基、全保護(hù)的α-D-半乳糖基、全保護(hù)的β-D-甘露糖基、全保護(hù)的α-D-甘露糖基、 全保護(hù)的β-D-木糖基、全保護(hù)的α-D-木糖基、全保護(hù)的i3-D_2-氨基葡萄糖基、全保護(hù) 的a-D-2-氨基葡萄糖基、全保護(hù)的α-L-鼠李糖基、全保護(hù)的β _L_鼠李糖基、全保護(hù)的 α-D-核糖基、全保護(hù)的β-D-核糖基、全保護(hù)的α-L-核糖基、全保護(hù)的β _L_核糖基、 全保護(hù)的α-D-阿拉伯糖基、全保護(hù)的β-D-阿拉伯糖基、全保護(hù)的α-L-阿拉伯糖基、全 保護(hù)的β-L-阿拉伯糖基、全保護(hù)的α-L-巖藻糖基、全保護(hù)的β-L-巖藻糖基、全保護(hù)的 β-D-葡萄糖醛酸基、全保護(hù)的α-D-葡萄糖醛酸基、全保護(hù)的β-D-半乳糖醛酸基、或者全 保護(hù)的α -D-半乳糖醛酸基；其中糖上的保護(hù)基為乙?；⒈郊柞；蚱S基；R2表示未取代、單取代或二取代，R2為H、F、Cl、Br、I、氨基、取代的氨基、N3、胍基、CN、 C1-C8的飽和烷基、C1-C8環(huán)烷基、C1-C8烯基和C1-C8炔基中的一種或多種；取代的氨基中的 取代基為乙酰基、苯甲?；?、芐基、Boc, Cbz、三氟乙酰基和三氯乙?；囊环N或多種，取代 形式為單取代或雙取代；R3為OH或-NR’ R”，其中R和R”獨(dú)立的為H或本領(lǐng)域常用的氨基的保護(hù)基； R4為嘌呤環(huán)上的6位取代基，R4為H、羥基、F、Cl、Br、I或-NRaRb ；其中-NRaRb中，1^和 Rb獨(dú)立的為H或本領(lǐng)域常用的氨基的保護(hù)基；R5為嘌呤環(huán)上的2位取代基，R5為H、羥基、F、Cl、Br、I或-NReRd，其中-NRcRd中，Rc和 Rd獨(dú)立的為H或本領(lǐng)域常用的氨基的保護(hù)基；R6表示未取代、單取代、二取代、三取代或四取代，&為H、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫 基、二甲氨基、二乙氨基、N3、CN、N02基、三氟甲基和三氯甲基中的一種或多種；
1. 一種式1所示的嘧啶類核苷化合物或式2所示的嘌呤類核苷化合物的制備方法，其 特征在于包含下列步驟將化合物3和化合物4進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，即可制得嘧啶類核苷化合物1 ；或者，將化合物3和化合物5進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，即可制得嘌呤類核苷化合物2 ；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于當(dāng)R’和R”獨(dú)立的為本領(lǐng)域常用的氨基的保護(hù)基時(shí)，所述的保護(hù)基乙?；⒈郊柞；?、 叔丁氧羰基、三氯乙氧基羰基、芐基或三苯甲基；和/或當(dāng)Ra和Rb獨(dú)立的為本領(lǐng)域常用的氨基的保護(hù)基時(shí)，所述的保護(hù)基為乙?；⒈?甲?；?、叔丁氧羰基、三氯乙氧基羰基、芐基或三苯甲基；和/或當(dāng)Re和Rd獨(dú)立的為本領(lǐng)域常用的氨基的保護(hù)基時(shí)，所述的保護(hù)基為乙?；?、苯 甲?；⑹宥⊙豸驶?、三氯乙氧基羰基、芐基或三苯甲基。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的制備嘧啶類核苷化合物1的糖 苷化反應(yīng)包含下列步驟有機(jī)溶劑中，惰性氣體保護(hù)下，在硅基化試劑和親炔基路易斯酸的 作用下，將化合物3和4進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，即可；所述的制備嘌呤類核苷化合物2的糖苷化反應(yīng)包含下列步驟有機(jī)溶劑中，惰性氣體 保護(hù)下，在親炔基的路易斯酸的作用下，將化合物3和5進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，即可。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的制備嘧啶類核苷化合物1的糖 苷化反應(yīng)包含下列步驟將化合物3和4溶于有機(jī)溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下，向體系中滴 加硅基化試劑，攪拌直到體系變澄清后，迅速加入親炔基路易斯酸，然后立刻將反應(yīng)體系密 封，攪拌直到反應(yīng)完全為止。
5.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述的制備嘧啶類核苷化合物1或 嘌呤類核苷化合物2的反應(yīng)中的有機(jī)溶劑為干燥的二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的 一種或多種。
6.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述的硅基化試劑為HMDS、BSA或 BSTFA,結(jié)構(gòu)如下所示；
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的硅基化試劑的用量為化合物4 的摩爾量的2 6倍。
8.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述的制備嘧啶類核苷化合物1或 嘌呤類核苷化合物2的反應(yīng)中的親炔基路易斯酸為AuCl、AuCl3、AuLOTf、AuLNTf、HgOTf和 PtCl2中的一種或多種，其中，L為本領(lǐng)域常規(guī)的膦配體。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的膦配體為三丁基膦、三乙基膦、 三苯基膦或三金剛烷基膦。
10.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于在所述的制備嘧啶類核苷化合物 1的糖苷化反應(yīng)中，所述的親炔基路易斯酸的用量為化合物3的摩爾量的0. 001 1倍；在所述的制備嘌呤類核苷化合物2的糖苷化反應(yīng)中，所述的親炔基路易斯酸的用量為 化合物3的摩爾量的0. 001 1倍。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于在所述的制備嘧啶類核苷化合物1 的糖苷化反應(yīng)中，所述的親炔基路易斯酸的用量為化合物3的0. 2倍；
12.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述的制備嘧啶類核苷化合物1 或嘌呤類核苷化合物2的糖苷化反應(yīng)的溫度為0 80°C ；所述的制備嘧啶類核苷化合物1 的糖苷化反應(yīng)的時(shí)間為M 72小時(shí)；所述的制備嘌呤類核苷化合物2的糖苷化反應(yīng)的時(shí) 間為3 24小時(shí)。
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于所述的制備嘧啶類核苷化合物1或 嘌呤類核苷化合物2的糖苷化反應(yīng)的溫度為30°C。
14.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述的制備嘌呤類核苷化合物2 的糖苷化反應(yīng)在干燥劑的存在下進(jìn)行，干燥劑的用量為化合物3的摩爾量的1. 0 4. 0倍。
15.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于所述的干燥劑為3人分子篩、4人分子 篩、5 A分子篩、酸洗的3入分子篩、酸洗的4 A分子篩、酸洗的5 A分子篩、無水硫酸鈉、無水 硫酸鈣、無水硫酸銅和無水硫酸鎂中的一種或多種；干燥劑的用量為化合物3的摩爾量為 2. 0 倍。
16.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述的化合物3由下列方法制得 將化合物R1OH和化合物6進(jìn)行酯化反應(yīng)，即可；其中，各基團(tuán)的定義均同權(quán)利要求1或2所述。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式1所示的嘧啶類核苷化合物或式2所示的嘌呤類核苷化合物的制備方法，其包含下列步驟將化合物3和化合物4進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，即可制得嘧啶類核苷化合物1；或者，將化合物3和化合物5進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，即可制得嘌呤類核苷化合物2。本發(fā)明的制備方法可適用于制備多種類型的核苷化合物，且反應(yīng)條件溫和，綠色環(huán)保，產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度均較高。
文檔編號(hào)C07H19/067GK102127135SQ201010612698
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月24日
發(fā)明者俞飚, 孫建松, 張慶舉, 李瑤 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所