專利名稱：用作wnt信號調(diào)節(jié)劑的n-(雜)芳基、2-(雜)芳基取代的乙酰胺類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)Wnt信號通路的組合物和方法。背景Wnt基因家族編碼一大類與htl/Wntl原癌基因和果蠅(Drosophila)wingless (“Wg”)(一種果蠅Wntl同源物)相關(guān)的分泌性蛋白(Cadigan等人(1997)Genes& Development 11:3286-3305)。Wnts在許多種組織和器官中表達(dá)并在許多發(fā)育進(jìn)程中起主要作用，所述發(fā)育進(jìn)程包括果蠅中的分節(jié)；線蟲(C.elegans)中的內(nèi)胚層發(fā)育；和哺乳動物的肢極性(limb polarity)的確立、神經(jīng)管嵴的分化、腎形態(tài)形成、性別決定和腦發(fā)育(Parr，等人(1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4 :523-528)。Wnt 通路在動物發(fā)育中是主要的調(diào)節(jié)器，不管是胚胎形成期間還是在發(fā)育成熟的生物體中(festman，等人(1999)Curr Opin Cell Biol 11 :233-240 ；Peifer，等人(2000) Science287 :1606-1609)。Wnt信號通過七跨膜區(qū)受體的Frizzled(Iz”)家族來傳導(dǎo)(Mianot等人(1996)Nature 382 :225-230)。Wnt配體與!^zd結(jié)合，并因此，活化細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)Disheveled (在人類和小鼠中的 Dvl-1、2 和 3) (Boutros，等人(1999)Mech Dev 83 :27-37)和磷酸化 LRP5/6。從而產(chǎn)生信號，其阻止犰狳(Armadillo)/^ (beta)-聯(lián)蛋白(catenin)的磷酸化和降解，進(jìn)而導(dǎo)致β-聯(lián)蛋白的穩(wěn)定(Perrimon(1994)Cell 76:781-784)。這種穩(wěn)定是通過與軸蛋白(Axin)相關(guān)聯(lián)的Dvl導(dǎo)致的Geng等人(1997)Cell 90 :181-192)，軸蛋白是一種與各種蛋白質(zhì)包括GSK3、APC、CK1和β-聯(lián)蛋白一起形成β-聯(lián)蛋白破壞復(fù)合體的支架蛋白。無翅型(Wnt)Frizzled蛋白受體通路涉及重要的調(diào)節(jié)基因，該基因載有與原發(fā)癌相關(guān)的多態(tài)現(xiàn)象。在下游信號過程中，胞質(zhì)聯(lián)蛋白蓄積、轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中，然后通過與其它轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合來增強(qiáng)基因表達(dá)(Uthoff等人，Mol Carcinog, 31 56-62 (2001)) 在缺乏Wnt信號情況下，游離的胞質(zhì)聯(lián)蛋白被摻入到由軸蛋白、腺瘤性結(jié)腸息肉病(APC)基因產(chǎn)物和糖原合酶激酶(GSK)-3i3組成的復(fù)合體中。通過GSK-3i3的軸蛋白、APC和β-聯(lián)蛋白的連結(jié)(Conjunctional)磷酸化表明泛素途徑的和被蛋白酶體降解的β-聯(lián)蛋白 Uthoff 等人，Mol Carcinog，31 :56-62(2001) ；Matsuzawa 等人，Mol Cell,7 915-926(2001)。Disheveled(Dvl)是位于frizzled受體的下游和β聯(lián)蛋白上游的Wnt信號的正性調(diào)節(jié)器。GSK-3磷酸化Wnt通路中的數(shù)種蛋白質(zhì)，并且是β聯(lián)蛋白下游調(diào)節(jié)中的工具。基因APC中的突變是散發(fā)性和遺傳性結(jié)腸直腸腫瘤形成中的引發(fā)事件。APC突變體與腫瘤形成相關(guān)，因?yàn)樵摦惓５鞍踪|(zhì)是Wnt-信號級聯(lián)的組成部分。該蛋白質(zhì)產(chǎn)物含有充當(dāng)β聯(lián)蛋白的結(jié)合和降解位點(diǎn)的數(shù)個功能結(jié)構(gòu)域。出現(xiàn)在β聯(lián)蛋白的氨基端片斷中的突變通常
13與磷酸化依賴性、泛素介導(dǎo)的降解有關(guān)，并因此穩(wěn)定β聯(lián)蛋白。當(dāng)穩(wěn)定的細(xì)胞質(zhì)-聯(lián)蛋白蓄積時，其轉(zhuǎn)移至核中，與調(diào)節(jié)癌基因例如c-myc的表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子的Tcf/Lef高遷移率組相互作用。已知Wnt/β-聯(lián)蛋白信號在各種細(xì)胞類型中促進(jìn)細(xì)胞存活，Orford等人，JCell Biol，146 :855-868(1999) ；Cox 等人，Genetics,155 :1725-1740(2000) ；Reya 等人，Immunity, 13 :15-24(2000) ；Satoh 等人，Nat Genet, 24 :245-250(2000) ；Shin 等人，Journal of Biological Chemistry,274 :2780-2785(1999) ；Chen 等人，J Cell Biol,152 :87-96(2001) ；Ioannidis 等人，Nat Immunol，2 :691-697 Q001)。據(jù)認(rèn)為 Wnt 信號通路還與腫瘤形成和/或惡化相聯(lián)系(Polakis等人，Genes Dev，14 :1837-1851 (2000)；Cox 等人，Genetics, 155 :1725-1740(2000) ；Bienz 等人，Cell, 103 :311-320(2000) ；You等人，JCell Biol，157 :429-440(2002))。Wnt信號通路的異?；罨c許多與c_Myc的過表達(dá)或擴(kuò)增相關(guān)的人類癌癥有關(guān)(Polakis等人，Genes Dev, 14 :1837-1851 (2000) ；Bienz等人，Cell, 103 :311-320(2000) ；Brown 等人，Breast Cancer Res, 3 :351-355(2001)；He 等人，Science，281 :1509-1512(1998) ；Miller 等人，Oncogene，18 :7860-7872 (1999)。此外，c-Myc被鑒定為結(jié)直腸癌細(xì)胞中的β-聯(lián)蛋白/Tcf的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)之一(He等人，Science, 281 :1509-1512(1998) ；de La Coste 等人，Proc Natl Acad Sci USA,95 8847-8851(1998) ；Miller 等人，Oncogene，18 :7860-7872 (1999) ；You 等人，J Cell Biol,157 :429-440(2002)) ο因此，需要有調(diào)節(jié)Wnt信號通路從而治療、診斷、預(yù)防和/或改善Wnt信號相關(guān)的病癥的物質(zhì)和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)Wnt信號通路的組合物和方法。在一方面，本發(fā)明提供了式(1)或( 化合物和其溶劑化物、水合物、η-氧化物衍生物或藥物前體
權(quán)利要求
1.具有式⑴或⑵的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是苯基、噻唑基、批啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，它們各自任選被1-2個R6基團(tuán)取代且R6如權(quán)利要求1中所定義。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是苯基、吡啶基、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡唑或1，2，3，6-四氫吡唆，它們各自任選被1-2個R6基團(tuán)取代且R6如權(quán)利要求1中所定義。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A1和A2獨(dú)立地是嗎啉基、哌嗪基、喹啉基、
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式C3)化合物
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(4)化合物
7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)E是苯基、批啶基或嘧啶基，它們各自任選被R7取代。
8.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R7是H、鹵素、氰基、Cp6烷氧基、-S(O)2R10 或任選被鹵素取代的Cp6烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式( 化合物
10.權(quán)利要求9的化合物，其中A1是-C(O)CH3取代的哌嗪基
11.權(quán)利要求9的化合物，其中Χ1、X2、X3和X4中的一個是N且其余的是CR70
12.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(6)化合物
13.權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R3是H。
14.權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基和-C(O) CH3。
15.權(quán)利要求1的化合物，其選自4-(5-{2-[442-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰氨基}吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯；N-W-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-244-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-246-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3_苯并噻唑-2-基)-244-(喹啉-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- -(喹啉-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-(6-甲磺酰基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺； N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-陽-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-244-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-W-Ott 啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-2- [4-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N- [4-(吡啶-4-基)-1， 3-噻唑-2-基]-244-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；2-W-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N- (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；N-(異喹啉-3-基)-2- [4-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(2-甲基吡啶-4-基) 吡啶-3-基]乙酰胺；244-(吡啶-4-基)苯基]-N-(喹啉-2-基)乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(2_甲基吡啶-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2_[3_甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；2-[4j2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；2-[4-甲基吡啶_4_基) 苯基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N_(4_苯基吡啶-2-基)乙酰胺；2- [4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N- [6-(三氟甲氧基)_1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺；2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(5-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；N- (6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- [4- (2-甲氧基吡啶_4_基)苯基]乙酰胺； 2-W-(2-乙基吡啶-4-基)苯基]-N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺；2-[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；N-W-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-W-(4-氟苯基)-1，3_噻唑-2-基]-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N44-(3，4-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基]-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；N-(5-苯基吡啶-2-基)-2-W-(噠嗪-4-基)苯基]乙酰胺；N-[5-(4-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基) 苯基]乙酰胺；N-[5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-[5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺； N-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-244-(2_甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺； 244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(5-苯基吡嗪-2-基)乙酰胺；2_[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；N-[5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]-244-(2_甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基) 苯基]-N-[5-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(6-苯基噠嗪-3-基)乙酰胺；2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基苯基) 乙酰胺；2- [6- (2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N- (5-苯基吡啶_2_基)乙酰胺； 244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(2-苯基嘧啶-5-基)乙酰胺；2_[4_(1Η_咪唑-1-基) 苯基]-N- (5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺；N- (6-苯基吡啶-3-基)-2- [4-(噠嗪_4_基)苯基]乙酰胺；N-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺； N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺;N-{5-[(2R,6S)-2, 6-二甲基嗎啉-4-基]吡啶-2-基}-244-(2_甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；2<4_(2_甲基吡啶-4-基)苯基]-N44-(吡啶-3-基)苯基]乙酰胺；N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(噠嗪-4-基)苯基]乙酰胺；2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(5-苯基嘧啶-2-基)乙酰胺；N- (6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基-2- [4-(吡啶-4-基)6苯基]乙酰胺；2-[4-(噠嗪-4-基)苯基]-N44-(吡啶-3-基)苯基]乙酰胺；N-(6-苯基噠嗪-3-基)-2- -(噠嗪-4-基)苯基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-Ν-[5-(1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-W-(噠嗪-4-基]苯基]乙酰胺；2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(1，2， 3，6-四氫吡啶-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[5_甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-W-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基] 乙酰胺；N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-[5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶_3_基]乙酰胺；2-[3_甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶_2_基]乙酰胺；2-[3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺； 246-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(噠嗪-3-基)吡啶_2_基]乙酰胺； N-[5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基]-2-W-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-[4-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-N-[5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺； N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶_3_基]乙酰胺；N- [5- (3-氟苯基)吡啶-2-基]-2- [4- (2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺； N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺； N-W_(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺； 244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-W-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；2_[5_甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺； 2-[5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-[6-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；N-(6-苯基吡啶-3-基)-2- -(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；Ν46-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；4-(5-{2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰氨基}吡啶-2-基)-1，2，3，6_四氫吡啶-1-甲酸甲酯； N-[6-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-[4-(2-甲基吡啶_4_基) 苯基]乙酰胺；甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；2-[5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶_2_基] 乙酰胺；2-[6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶_2_基]乙酰胺； 2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(5-苯基嘧啶-2-基)乙酰胺；N-[5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基]-2- [6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；4- (5- {2- [4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰氨基}吡啶-2-基)-1，2，3，6_四氫吡啶-1-甲酸乙酯； 4- (5- {2- W- (2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰氨基}吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-I-甲酸丙-2-基酯；4-(5-{2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰氨基}吡啶-2-基)_1，2，3，6_四氫吡啶-1-甲酸1-甲基環(huán)丙基酯；2-[4-(2-甲基吡啶_4_基)苯基]-N-W-(l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-W-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-(3-氟苯基) 吡啶-3-基]-2-[5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-W-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2- [4- (2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；N- [6- (3-氟苯基) 吡啶-3-基]-2-W-(噠嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；N-W-(1-甲基-1，2，3， 6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-W-(1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺； N-W-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-(6-苯基噠嗪-3-基)-2-W-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-[6-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基噠嗪-3-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N42，3 ‘-聯(lián)吡啶-6'-基)-2- -(噠嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；N-(5-(噠嗪-3-基) 吡啶-2-基)-2- -(噠嗪-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺；N- (6- (3-氟苯基)吡啶-3-基)-2- (6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(6-(l-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，2，3，6_四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基)-2- - -甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(噠嗪-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(噠嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；4- (5- (2- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)乙酰氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)-2- -(噠嗪-4-基)苯基)乙酰胺；N42，3'-聯(lián)吡啶-6'-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(噠嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；N-(3-氟苯基)嘧啶-5-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N42，3'-聯(lián)吡啶-6'-基)-2- '，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶_5_基)乙酰胺；4-(6-(4-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；N42，3'-聯(lián)吡啶-6'-基)-2- '-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶_5_基)乙酰胺； N-(6-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-0-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺； 2-(2'-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)卩比啶-2-基)乙酰胺；N_(5_(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(5-甲基_6_(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)-N- (5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；4-(6-(4-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；2-(3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-N- (5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2- (3-甲基-4-(噠嗪-4-基) 苯基)-N-(5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(2'，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)-N-(5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(2'，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)-N-(6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(3-甲基_4_(噠嗪-4-基)苯基)-N- (5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；4- (6- (2- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基) 乙酰氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-(3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-N-(6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(6- -乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(4- -甲基吡啶-4-基)苯基)-N- (5- (3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；4- (6- (2- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；N-(5_(4-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基) 苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(2'，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(5-甲基_6_(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)-N- (5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；N- (5- (4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2- '，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶_5-基)乙酰胺力-(5-((35，51 )-4-乙?；?3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺； N-(4-(1-乙?；哙?4-基)苯基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺； N-(6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶_3_基)乙酰胺；2-(2'，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)-N44-(吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；2-(2'， 3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)-N44-(噠嗪-3-基)苯基)乙酰胺；2-(2- '，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰氨基)-5-(卩比嗪-2-基)吡啶1-氧化物；2'，3-二甲基-5-(2-氧代-2-(5-(卩比嗪-2-基)吡啶-2-基氨基)乙基)-2，4'-聯(lián)吡啶1'-氧化物；2-(2'，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)-N-(6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(5-(4-異丁?；哙?1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N- (5- (4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2- (3-甲基-4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)乙酰胺；N-(6-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-3-基)-2-O'，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺；(R) -N- (6- (4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；(S)-N-(6-(4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；(S)-N-(6-(4-乙?；?3-甲基哌嗪-I-基)吡啶-3-基)-2- ‘，3- 二甲基_2，4 ‘-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺； (R)-N-(6-(4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2- '，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-((3S，5R)-4-乙?；鵢3，5_ 二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- '，3-二甲基 _2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺；4-(6-(2- '，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(642-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；N-(5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺； N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-O'-甲基-2，4'-聯(lián)吡啶_5_基)乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (3-氯-4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基) 乙酰胺；4-(642-(2'，3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶_5_基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸乙酯；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(2 ‘，3_ 二甲基_2，4 ‘-聯(lián)吡啶-5-基)-N-(5-(4-丙?；哙?1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；N-(5-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-氰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-244-(2-氯吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氯-2'-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺； (S) -N- (5- (4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (3-氰基-4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；(R)-N-(5-(4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- '， 3-二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺；4-(6-0-(2'，3_ 二甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸異丙酯；N-(5-(4-乙?；哙?1-基) 吡啶-2-基)-2-(3-氰基-2'-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2- '-甲基-3-(三氟甲基)-2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-2'-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2-(2-氟-5-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- '-氟-3-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2- '，3-二氟_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2-(5-氟嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- '-甲基-3-(甲基磺?；?-2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-244-(6-甲基嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(2'-氟-3-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(4- -氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺； N- (5- (4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2- (4- (2- (二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-0-(2-( 二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基) 乙酰胺；N- (5- (4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2- (4- (5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基苯基)乙酰胺；2-(2'，3-二氟_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基) 乙酰胺；2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶_2_基)乙酰胺；N- (5- (4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2- (3-氟-4- (2-氟吡啶-4-基)苯基) 乙酰胺；2-(2'-氟_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺； N-(5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2-O'-氟_2，4'-聯(lián)吡啶_5_基)乙酰胺； 2-(2'，3-二氟_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺； N- (5- (4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2- (3-氰基-4- (2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2- (3-氟-4- (2-氟吡啶-4-基)苯基)-N- (5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺； 2- (3-氟-4- (2-氟吡啶-4-基)苯基)-N- (5-(噠嗪_3_基)吡啶-2-基)乙酰胺；2- (3-氰基-4- (2-氟吡啶-4-基)苯基)-N- (5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2- (4- (2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；和2-O'-氟-3-甲基-2，104'-聯(lián)吡啶-5-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其生理學(xué)上可接受的鹽t
16.權(quán)利要求1的化合物，其選自
17.化合物，其選自Ν-(6-甲氧基苯并M噻唑-2-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯基) 乙酰胺；N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3- -甲基吡唆-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-(3-(噠嗪-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基) 乙酰胺；N- (5- (4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基)-2- (3- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)乙酰胺；2-(3- -甲基吡啶-4-基)苯基)-N44-(噠嗪-3-基)苯基)乙酰胺; 2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；2-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(2'-甲基_2，4'-聯(lián)口比啶-6-基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(2'-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶_4_基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(4-氰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基) 乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (4-氰基-3- (2-甲基吡啶_4_基) 苯基)乙酰胺；2-(2'-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-4-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基) 乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-O'-甲基-2，4'-聯(lián)吡啶_4_基) 乙酰胺；和N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-氰基-2'-甲基_3，4'-聯(lián)批啶-5-基)乙酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物和生理學(xué)上可接受的載體。
19.抑制細(xì)胞中Wnt信號的方法，該方法包括使細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物接觸。
20.抑制細(xì)胞中Porcupine基因的方法，該方法包括使細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1_17 中任何一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物接觸。
21.在患有Wnt-介導(dǎo)的病癥的哺乳動物中治療Wnt-介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物，并任選組合施用另一種治療劑。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述病癥是瘢痕瘤、纖維化、蛋白尿、腎移植排斥、骨關(guān)節(jié)炎、帕金森病、黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜病、黃斑變性或與異常的Wnt信號活性相關(guān)的細(xì)胞增殖性病癥。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述病癥是瘢痕瘤、纖維化、蛋白尿或細(xì)胞增殖性病癥。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述病癥是選自皮膚纖維化、特發(fā)性肺纖維化、腎間質(zhì)纖維化和肝纖維化的纖維化。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述病癥是選自下面的細(xì)胞增殖性病癥結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、腦瘤、維爾姆斯瘤、基底細(xì)胞癌、黑色素瘤、頭頸癌、宮頸癌和前列腺癌。
26.權(quán)利要求22的方法，其中所述病癥是選自糖尿病性視網(wǎng)膜病和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的視網(wǎng)膜病。
27.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物用于抑制Wnt信號的用途。
28.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物在制備治療Wnt-介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式1和2的化合物采用這些化合物調(diào)節(jié)Wnt信號通路的方法，其中A1、A2、B、Y都代表環(huán)。
文檔編號C07D417/14GK102369187SQ201080010081
公開日2012年3月7日 申請日期2010年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月2日
發(fā)明者W·高, 張國寶, 成岱, 潘世風(fēng), 韓東 申請人:Irm責(zé)任有限公司