專利名稱：：用作s1p受體調節(jié)劑的苯甲酰胺類的制作方法用作SlP受體調節(jié)劑的苯曱酰胺類本發(fā)明涉及新的芳香族化合物、它們的制備、它們作為藥物的應用以及包含它們的藥物。更具體而言，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R,和Rs在各種情況下均具有相同的含義，為C,-CV烷基；d-CV烷氧基；CI;Br;或CF3;R2和R4在各種情況下均具有相同的含義，為氫；d-CV烷基；d-CV烷氧基；F;CI;Br;或CF3;R3是氫；d-CV烷氧基；F;CI;CF3;OCF3;或任選單-或二-取代的C,-CV烷基基團，所述烷基基團上任選的取代基獨立地選自硝基、氰基、曱酰基、d-Q-烷基羰基、羥基、d-Q-烷氧基、甲酰氧基、Ci-CV烷基羰基氧基、d-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、d-Q-烷基氨基、甲?；被?、d-CV烷基羰基氨基和C,-Cr烷氧基羰基氨基；R6是氫；CrQ-烷基；非芳香族雜環(huán)基氧基基團；或任選單-或二-取代的d-CV烷氧基基團，所述烷氧基基團上任選的取代基獨立地選自羥基、C，-Cr烷氧基，任選單-或二-取代的d-Cs-烷基、CrCr鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基基團，所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基基團上任選的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；，-C4-烷基羰基、羥基、d-Cr烷氧基、甲酰氧基、CrCV烷基羰基氧基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、CrQ-烷基氨基、帶有兩個相同或不同的d-CV烷基基團的二-(CVC4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、甲?；被?、d-Cr烷基羰基氨基和d-CV烷氧基羰基氨基，任選單-或二-取代的雜芳基基團，所述雜芳基基團上任選的取代基獨立地選自卣素、硝基、氰基、甲酰基、d-CV烷基羰基、羥基、C廣Cr烷氧基、d-Cr烷基、羥基-CrO烷基、CVCr烷氧基-CrCr烷基、甲酰氧基、d-CV垸基羰基氧基、HO-C(-O)-、CrCV烷氧基羰基、CrC4-烷氧基羰基氧基、氨基、CVO烷基氨基、帶有兩個相同或不同的C廣CV烷基基團的二-(C,-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、氨基-CVCV烷基、C廣Cr烷基氨基-d-C4-烷基、在二-(C廣Cr烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的d-C4-烷基的二-(C廣C4-烷基)氨基-d-Cr烷基、吡咯烷基畫C廣C4-烷基、哌咬基-C廣Cr烷基、嗎啉基-d-C4-烷基、甲酰基氨基、C廣Cr烷基羰基氨基和CVCV烷氧基羰基氨基，雜芳基-CVCr烷基基團，其在雜芳基上任選單-或二-取代，所述雜芳基上任選的取代基獨立地選自卣素、硝基、氰基、甲酰基、d-Cr烷基羰基、羥基、Q-Cr烷氧基、d-CV烷基、羥基-C,-Cr烷基、d-Cr烷氧基-d-C4-烷基、甲酰氧基、C廣Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、d-Cr烷氧基羰基、C廣C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C,-C4-烷基氨基、帶有兩個相同或不同d-Cr烷基的二-(Q-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、氨基-d-CV烷基、d-C4-烷基氨基-d-CV烷基、在二-(CVC4-烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C廣C4-烷基的二-(d-C4-烷基)氨基-CrC4-烷基、吡咯烷基-d-C4-烷基、哌咬基-d-CV烷基、嗎啉基-C廣Cr烷基、曱?；被?、C廣CV烷基羰基氨基和C廣Cr烷氧基羰基氨基，任選地單-或二-取代的苯基基團，所述苯基上任選的取代基獨立地選自氰基、甲?；?、C廣CV烷基羰基、羥基、羥基-d-CV烷基、C廣CV烷氧基、d-Q-烷氧基-CVCr烷基、HO-C(=0)-、C廣Cr烷氧基羰基、甲酰氧基、CrCV烷基羰基氧基、CVO烷氧基羰基氧基、氨基、CpCV烷基氨基、帶有兩個相同或不同的C廣Cr烷基的二-(C，-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、氨基-d-CV烷基、C廣C4-烷基氨基-d-C4-烷基、在二-(C,-Cr烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的CrC4-烷基的二-(d-Cr烷基)氨基-CVC4-烷基、吡咯烷基-d-CV烷基、哌啶基-d-O烷基、嗎啉基-d-Cr烷基和C廣C4-烷氧基羰基氨基，以及任選單-或二-取代的非芳香族雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團上任選的取代基獨立地選自d-CV烷基、羥基-C廣Cr烷基、C廣Cr烷氧基-C廣C4-烷基、氨基-C廣Cr烷基、C廣Cr烷基氨基-d-CV烷基、在二-(d-CV烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的c廣cv烷基的二-(C廣CV烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-C廣Cr烷基、哌咬基-C廣Cr烷基、嗎啉基-d-Cr烷基、曱?；?、d-Cr烷基羰基、曱酰氧基、C,-CV烷基羰基氧基、曱酰基氨基和CrC4-烷基羰基氨基；R7是氫；卣素；Q-CV烷氧基；任選的單-或二-取代CrCs-烷基、C2-C8-鏈烯基或C3-CV環(huán)烷基基團，所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基上任選的取代基獨立地選自卣素、硝基、氰基、曱酰基、d-CV烷基羰基、羥基、C廣Cr烷氧基、甲酰氧基、d-CV烷基羰基氧基、d-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、C,-CV烷基氨基、帶有兩個相同或不同CVCV烷基的二-(CVC4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、甲?；被?、CVCr烷基羰基氨基和C,-CV烷氧基羰基氨基；任選的單-或二-取代的雜芳基基團，所述雜芳基基團上任選的取代基獨立地選自卣素、硝基、氰基、甲?；?、CrCV烷基羰基、雍基、C廣Cr烷氧基、C廣CV烷基、羥基畫d-Cr烷基、C廣C4-烷氧基-Ci曙Cr烷基、CF3、甲酰氧基、C廣C4-烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、C廣Cr烷氧基羰基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-Cr烷基氨基、帶有兩個相同或不同CrCV烷基的二-(CVC4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-d-CV烷基、d-C4-烷基氨基-d-Cr烷基、在二-(d-Cr烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的d-C4-烷基的二-(d-Cr烷基)氨基-C廣Cr烷基、吡咯烷基畫C廣C4畫烷基、哌咬基-C廣Cr烷基、嗎啉基-d-Cr烷基、甲酰基氨基、Q-C4-烷基羰基氨基和CVCV烷氧基羰基氨基；雜芳基-CrCr烷基基團，其在雜芳基上任選地單-或二-取代，在所述雜芳基上任選的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、曱?；-CV烷基羰基、羥基、d-Cr烷氧基、C廣Cr烷基、羥基-C廣Cr烷基、C廣Cr烷氧基-C廣C4-烷基、甲酰氧基、d-CV烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、d-CV烷氧基羰基、CVCr烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基，帶有兩個相同或不同d-C4-烷基的二-(d-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌^t^、嗎啉基、氨基-C廣C4-烷基、C廣C4-烷基氨基-C廣Cr烷基、在二-(d-Cr烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的d-CV烷基的二-(C廣Cr烷基)氨基-C,-Cr烷基、吡咯烷基-CrCV烷基、哌啶基-d-C4-烷基、嗎啉基-d-C4-烷基、曱?；被?、d-Cr烷基羰基氨基和C,-CV烷氧基羰基氨基；任選地單-或二-取代的苯基基團，所述苯基基團上任選的取代基獨立地選自氰基、曱酰基、d-CV烷基羰基、羥基、羥基-CrQ-烷基、C廣Cr烷氧基、d-Cr烷氧基-d-Cr烷基、HO-C(-O)-、C，-Cr烷氧基羰基、甲酰氧基、d-Cr烷基羰基氧基、d-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、CrC4-垸基氨基，帶有兩個相同或不同d-Cr烷基的二-(Cj-CV烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-d-Cr烷基、CrCr烷基氨基-d-C4-烷基、在二-(C,-Cr烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C廣C4-烷基的二-(CVCr烷基)氨基-CrCV烷基、吡咯烷基-d-Cr烷基、哌啶基-d-CV烷基、嗎啉基-d-CV烷基和d-CV烷氧基羰基氨基；或者任選的單-或二-取代的非芳香族雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團上任選的取代基獨立地選自C廣Cr烷基、幾基-d國Cr烷基、C廣C4-烷氧基國C廣0烷基、氨基-C廣CV烷基、C廣Cr烷基氨基-CVCr烷基、在二-(C,-Cr烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C廣C4-烷基的二-(C廣CV烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-d-C4-烷基、哌咬基-d-Q-烷基、嗎啉基-CrQ-烷基、甲酰基、C,-Cr烷基羰基、曱酰氧基、C廣CV烷基羰基氧基、甲?；被蚫-C4-烷基羰基氨基；且Rs是氫；d-Cr烷基；C,-Cr烷氧基；F;或Cl。例如，由于式I化合物中可能存在一個或多個不對稱碳原子，相應的式I化合物可能以純旋光體或旋光異構體的混合物例如外消旋混合物的形式存在。所有的這些純旋光異構體及其混合物(包括外消旋混合物)是本發(fā)明的一部分。式I化合物可以以游離形式或鹽形式存在，例如酸加成鹽形式的堿性化合物或與堿成鹽的酸性化合物。所有這些游離化合物和鹽均為本發(fā)明的一部分。式I化合物可以以互變異構形式存在。所有這些互變異構體均為本發(fā)明的一部分。卣素指氟、溴、氯或硪。雜芳基是芳香族的5元或6元環(huán)，其中，1、2或3個環(huán)原子為獨立地選自O、N和S的雜原子，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異漆哇基、，懲唑基、異嗜、唑基、噠嗪基、嘧淀基或吡咬基，優(yōu)選吡唑基或咪唑基，并且所述的環(huán)還可以與苯環(huán)稠合，如苯并噻唑基、苯并噍唑基或喹啉基。非芳香族雜環(huán)基是非芳香族5元或6元環(huán)，其中，1、2或3個環(huán)原子為獨立地選自O、N和S的雜原子，如吡p各啉基、吡p各烷基、四氫呋喃基、四氫瘞吩基、哌梵基、哌嚷基、四氫吡喃基或嗎啉基，優(yōu)選四氫吡喃基。任何具有多于1個碳原子的非環(huán)狀含碳基團或部分為直鏈或支鏈。除非另有說明，含碳的基團、部分或分子含有1至8、優(yōu)選1至6、更優(yōu)選1至4、最優(yōu)選1或2個碳原子。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式I化合物，其中(1)R,和Rs在各種情況下均具有相同的含義，為C廣CV烷基、CVC6-烷氧基、Cl、Br或CF3;優(yōu)選d-CV烷基；或C1;優(yōu)選d-Cr烷基；或C1;優(yōu)選乙基；或CI;或優(yōu)選曱基；(2)R2和R4在各種情況下均具有相同的含義，為氫、CrCV烷基、d國C6-烷氧基、F、Cl、Br或CF3;優(yōu)選氫；(3)R3是氫；d-CV烷氧基；F;Cl;CF3;OCF3;或任選單-或二-取代的d-Cs-烷基基團，所述烷基基團上任選的取代基獨立地選自硝基、氰基、曱酰基、d-Cr烷基羰基、羥基、C廣C4-烷氧基、甲酰氧基、d-Cr烷基羰基氧基、d-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基、甲?；被?、C,-Cr烷基羰基氨基和d-Cr烷氧基羰基氨基；優(yōu)選氫、F、Cl、CF3、OCF3或d-CV烷基；優(yōu)選氫、F、Cl、CF3、OCF3或C廣C6-烷基；(4)R6是氫；d-Cs-烷基；非芳香族的雜環(huán)基氧基；或任選地單或二-取代的d-CV烷氧基，在所述烷氧基上任選的取代基獨立地選自羥基、C，畫C4-烷氧基，任選地單或二-取代的d-CV烷基、C2-Cr鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基，在所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基上任選的取代基獨立地選自卣素、硝基、氰基、曱?；?、Q-Cr烷基羰基、羥基、C廣O烷氧基、曱酰氧基、d-C4-烷基羰基氧基、d-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、C，-CV烷基氨基、帶有兩個相同或不同d-CV烷基的二-(CrC4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、曱酰基氨基、C,-C4-烷基羰基氨基和d-CV烷氧基羰基氨基，任選地單或二-取代的雜芳基，在所述雜芳基上任選的取代基獨立地選自卣素、硝基、氰基、甲?；?、d-C4-烷基羰基、羥基、C,-C4-烷氧基、d-Cr烷基、羥基-C,-Cr烷基、C廣Cr烷氧基-d-Cr烷基、曱酰氧基、C廣Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、d-Cr烷氧基羰基、C,-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、d-Cr烷基氨基、帶有兩個相同或不同d-C4-烷基的二-(C廣Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌淀基、嗎啉基、氨基-CrQ-烷基、(:1-(:4-烷基氨基-(:1-(:4-烷基、在二-(C,-Cr烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C,-Cr烷基的二-(<:1-<:4-垸基)氨基-<:1-(:4-烷基、吡咯烷基-c,-C4-烷基、哌咬基-c廣C4-烷基、嗎啉基-d-C4-烷基、甲?；被?、d-CV烷基羰基氨基和d-CV烷氧基羰基氨基，雜芳基-CVO烷基，其在雜芳基部分上任選地單或二-取代，所述雜芳基上任選的取代基獨立地選自卣素、硝基、氰基、甲?；-Cr烷基羰基、羥基、d-C4-烷氧基、Q-Cr烷基、羥基-CrCV烷基、C廣Cr烷氧基-C，-Cr烷基、甲酰氧基、C廣CV烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、C廣Cr烷氧基羰基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-C4-烷基氨基、帶有兩個相同或不同C廣Cr烷基的二-(C廣Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、氨基-d-C4-烷基、d-Q-烷基氨基-d-C4-烷基、在二-(d-CV烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的d-Cr烷基的二-(d-C4-烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-C,-Cr烷基、哌咬基-d-Cr烷基、嗎啉基-C廣Cr烷基、甲?；被-CV烷基羰基氨基和CrCr烷氧基羰基氨基，任選地單-或二取代的苯基，在所述苯基上任選的取代基獨立地選自氰基、甲?；?、d-CV烷基羰基、羥基、羥基-Q畫Cr烷基、C廣Cr烷氧基、C廣Cr烷氧基-C,曙C4畫烷基、HO-C(-O)-、C廣Cr烷氧基羰基、甲酰氧基、C廣O烷基羰基氧基、d誦Cr烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基、帶有兩個相同或不同d-CV烷基的二-(d-CV烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、氨基-C，-C4-烷基、d-C4-烷基氨基-CrQ-烷基、在二-(d-Q-烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C廣Cr烷基的二-(C廣Cr烷基)氨基-CrC4-烷基、吡咯烷基-d-CV烷基、哌咬基-CrCV烷基、嗎啉基-d-C4-烷基和d-C4-烷氧基羰基氨基，以及任選地單或二-取代的非芳香族雜環(huán)基，在所述非芳香族雜環(huán)基上任選的取代基獨立地選自C廣Cr烷基、羥基-C廣Cr烷基、C廣Cr烷氧基-d-C4-烷基、氨基-d-CV烷基、CrCr烷基氨基-CVC4-烷基、在二-(d-CV烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C廣Cr烷基的二-(C廣C4-烷基)氨基-C廣Cr烷基、吡咯烷基-(:1-(:4-烷基、哌口定基-<:1-(:4-烷基、嗎啉基-<:1-(:4-烷基、曱?；?、<:1-<:4-烷基羰基、甲酰氧基、d-CV烷基羰基氧基、甲酰基氨基和C,-Cr烷基羰基氨基；優(yōu)選氫；d-CV烷基；非芳香族的雜環(huán)基氧基；或任選地單或二-取代的d-Cs-烷氧基，在所述烷氧基上任選的取代基獨立地選自羥基和C廣CV烷氧基；優(yōu)選氫；C廣Cr烷基；四氫吡喃基氧基；或任選地單取代的d-C6-烷氧基，在所述烷氧基上任選的取代基獨立地選自羥基和C,-(V烷氧基；(5)Rz是氫；卣素；d-CV烷氧基；任選地單或二-取代的d-CV烷基、C2-CV鏈烯基或QrC7-環(huán)烷基，在所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基上任選的取代基獨立地選自g素、硝基、氰基、曱?；-C4-烷基羰基、羥基、OCr烷氧基、甲酰氧基、d-Q-垸基羰基氧基、d-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C廣CV烷基氨基、帶有兩個相同或不同d-Cr烷基的二-(d-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、甲?；被-CV烷基羰基氨基和CVQ-烷氧基羰基氨基；任選地單或二-取代的雜芳基，在所述雜芳基上任選的取代基獨立地選自卣素、硝基、氰基、甲酰基、C,-C4-烷基羰基、羥基、C廣Cr烷氧基、C廣C4畫烷基、羥基畫C廣C4-烷基、C廣C4-烷氧基-C廣C4-烷基、CF3、甲酰氧基、C廣Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、C廣CV烷氧基羰基、d-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基、帶有兩個相同或不同C,-CV烷基的二-(C,-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C廣CV烷基、C廣C4-烷基氨基-C!-C4-烷基、在二-(C廣C4-烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C廣Cr烷基的二-(C廣C4-烷基)氨基-d-Cr烷基、吡咯烷基-C廣Cr烷基、哌咬基-d-Cr烷基、嗎啉基-d-C4-烷基、甲?；被?、C廣Q國烷基羰基氨基和d-CV烷氧基羰基氨基；雜芳基-d-Cr烷基，其在雜芳基部分上任選地單或二-取代，在所述雜芳基上任選的取代基獨立地選自卣素、硝基、氰基、曱酰基、C廣Q-烷基羰基、羥基、C廣Cr烷氧基、C廣CV烷基、羥基-CrCr烷基、CrC4-烷氧基-d-Cr烷基、甲酰氧基、d-Cr烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、d-C4-烷氧基羰基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、C廣C4-烷基氨基、帶有兩個相同或不同Q-C4-烷基的二-(C廣C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、氨基-d-cv烷基、(:1-<:4-烷基氨基-(:1-(:4-烷基、在二-(d-CV烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的d-CV烷基的二畫(C廣Cr烷基)氨基-C廣C4-烷基、吡咯烷基-d-Q-烷基、哌咬基-C廣C4-烷基、嗎啉基-C廣C4-烷基、曱?；被-CV烷基羰基氨基和C廣Q-烷氧基羰基氨基；任選地單或二-取代的苯基，在所述苯基上任選的取代基獨立地選自氰基、甲?；?、d-Cr烷基羰基、羥基、羥基-d-Cr烷基、d-Cr烷氧基、d-C4-烷氧基-d-CV烷基、HO-C(=0)-、C廣Q-烷氧基羰基、甲酰氧基、Q-C4-烷基羰基氧基、CrCV烷氧基羰基氧基、氨基、C,-C4-烷基氨基、帶有兩個相同或不同C廣C4-烷基的二-(C廣Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-CVCV烷基、d-Cr烷基氨基-d-CV烷基、在二-(d-Cr烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C廣C4-烷基的二-(C廣Cr烷基)氨基-CrO烷基、吡咯烷基-d-cv烷基、哌啶基-d-C4-烷基、嗎啉基-<:1-(:4-烷基和d-Cr烷氧基羰基氨基；或任選地單或二-取代的非芳香族雜環(huán)基，在所述雜環(huán)基上任選的取代基獨立地選自d-Cr烷基、羥基-d-Cr烷基、C廣C4-烷氧基-C廣Cr烷基、氨基-C廣CV烷基、d-C4-烷基氨基-C廣Cr烷基、在二-(C廣CV烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的d-C4-烷基的二-(d-CV烷基)氨基-CrCr烷基、吡咯烷基-d-CV烷基、哌啶基-CrCV烷基、嗎啉基-C,-C4-烷基、曱?；-CV烷基羰基、曱酰氧基、d-Cr烷基羰基氧基、甲酰基氨基和d-(V烷基羰基氨基；優(yōu)選氫；卣素；d-CV烷氧基；C廣CV烷基；<:2-(:8-鏈烯基；C3-C7-環(huán)烷基；或任選地單或二-取代的雜芳基，在所述雜芳基上任選的取代基獨立地選自CrCr烷基和CF3;優(yōu)選氫；卣素；d-Cr烷氧基；C廣CV烷基；(:2-<:6-鏈烯基；C3-C7-環(huán)烷基；或單或二-取代的雜芳基，在所述雜芳基上的取代基獨立地選自C廣Cr烷基和CF3;優(yōu)選氫；囟素；CrO烷氧基；d-CV烷基；(:2-<:6-鏈烯基；C3-C7-環(huán)烷基；或單或二-取代的雜芳基，在所述雜芳基上的取代基獨立地選自CVCV烷基和CF3，且所述雜芳基獨立地選自吡唑基和咪唑基；(6)Rs是氫；C廣Cr烷基；C廣Q-烷氧基；F;或Cl;優(yōu)選氫；或CVCr烷基；優(yōu)選氫；或甲基。所述優(yōu)選的實施方案(1)至(6)是獨立地、共同地或者以任何組合或亞組合形式進行優(yōu)選的。在尤其優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及一種或多種如下文實施例中所述的游離形式或鹽形式的式I化合物。另一方面，本發(fā)明涉及制備游離形式或鹽形式的式I化合物的方法，所述方法包括如下步驟將游離形式或鹽形式的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs如式I所定義，與氨反應，任選地，隨后將形成的化合物進行還原、氧化或其他官能化和/或脫去任選地存在的任何保護基團，并回收由此獲得的游離形式或鹽形式的式I化合物。所述反應可通過常規(guī)方法實現，例如實施例中所描述的方法。反應混合物的后處理和由此可得到的化合物的純化可根據已知的方法進行?？赏ㄟ^已知方法將游離化合物制備成鹽，反之亦然。式I化合物還能通過其它常規(guī)方法制備，這些方法是本發(fā)明的其他方面，例如實施例中所述的方法。制備，例如如實施例中所述。在下文通常稱為"本發(fā)明的活性劑"的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物在體外或體內試驗中顯示出重要的藥理學性質，且因此可用作藥物。例如，本發(fā)明的活性劑是鞘氨醇-l-磷酸酯(SlP)受體的調節(jié)劑。S1P是一種具有生物活性的鞘脂類代謝物。它由造血細胞分泌，儲存于并且釋放自活化的血小板。S1P作為G蛋白偶聯(lián)受體(S1P受體)家族的激動劑發(fā)揮調節(jié)(尤其是)血小板聚集以及細胞增殖、形態(tài)學、分化、趨化性、存活、遷移和活動的作用。已確認了5種S1P受體亞型，分別為S1P，、S1P2、S1P3、S1P4和S1PS受體。S1P,受體例如可調節(jié)T細胞運輸，S1P，和S1P3受體的配體誘導活化例如可促進血管發(fā)生及趨化作用。S1P2受體的激動例如可促進神經突收縮和抑制趨化作用。S1P4受體位于造血細胞及組織。SlPs受體主要是神經元受體，例如其在少突膠質細胞及其前體細胞中表達，而某些在淋巴組織和NK細胞中表達，且參與例如DNA的合成、腫瘤細胞的增殖和遷移以及將NK細胞動員到存在炎癥的器官。S1P刺激血管生長和分化，也表現出心血管效應，例如降低的心率和血壓，這限制了其治療效能，并且據報道這與其在所有的5種S1P受體亞型上的強的激動劑活性有關。因此，需要例如帶來更少治療不利效果的另外的S1P受體調節(jié)劑。意外的是，本發(fā)明的活性劑作為S1P受體的改善調節(jié)劑，有很好的效果，其具有例如所需要的激動選擇性，即對一種或幾種S1P受體亞型的作用超過一種或幾種其他的S1P受體亞型。例如，本發(fā)明的活性劑可以是對一種S1P受體亞型的選擇性強的激動劑，而對其他S1P受體亞型具有例如拮抗、反向激動、無調節(jié)作用或僅有弱激動特性的調節(jié)作用。因此，本發(fā)明的活性劑可用于治療或預防其中調節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的病癥、疾病或障礙。本發(fā)明的活性劑的S1P受體調節(jié)性質可以在例如下文所述的試驗中進行評價。試驗1:35S-GTPyS結合分析分別在人S1P，、S1P2、S1P3、S1P4和SlPs受體亞型上測試本發(fā)明活性劑的SIP受體調節(jié)性質。通過對化合物誘導的結合膜蛋白的35S-GTPyS進行定量來評價功能受體的活化，所述膜蛋白從穩(wěn)定表達適宜S1P受體亞型的被轉染的異源細胞中制備。使用CHO細胞(CHO-Kl，中國倉鼠，ATCC編號CCL61)[也可4吏用RH7777細胞(大鼠Morris肝細胞瘤，ATCC編號CRL1601)1。這種膜蛋白從野生型細胞和表達適宜SIP受體亞型的不同細胞克隆制得。使用的分析技術是SPA(閃爍親近測定法)。將測試化合物的DMSO溶液系列稀釋，然后加入到固定了表達SIP受體的膜蛋白(10-20嗎/孑l)的SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)中，其中存在50mMHEPES、100mMNaCl、10mMMgCl2、10juMGDP、0.1%無脂BSA和0.2nM35S-GTPyS(1200Ci/mmol)(pH7.4)。在室溫下在96孔微量滴定板中孵育120分鐘后，通過離心分離出未結合35S-GTPyS。通過TOPcount讀板器(Packard)對通過膜結合的35S-GTPyS觸發(fā)的SPA小珠的發(fā)光進行定量。為了評價SIP受體調節(jié)作用，與基線相比的刺激作用(。/。)用化合物存在時的結合數值除以配體不存在時的結合數值，然后再乘以100來計算。使用非線性回歸曲線擬合程序繪制劑量反應曲線，EC5。定義為得到其最大刺激量50%所需的化合物濃度。優(yōu)選地是，本發(fā)明的活性劑在該試驗中的EC50值為10，000nM或更少。化合物對S1P受體亞型的選擇性通過測定對于每一種不同SIP受體亞型而言使用每種不同膜蛋白、在化合物存在時35S-GTPyS結合的水平來確定。試驗l的結果表明，例如，對實施例27中所描述的本發(fā)明的活性劑而言，對受體亞型S1P，為495nM(85%效能)，對S1P2和S1P3>10，000nM，對S1P4為106nM(130%效能)且對SlPs為25nM(93%效能)；對實施例36中所描述的本發(fā)明的活性劑而言，對受體亞型SIP!為305nM(87%效能)，對S1P2和S1P3>10，000nM，對S1P4為210nM(126%效能)且對S1P5為80nM(64。/。效能)；對實施例37中所描述的本發(fā)明的活性劑而言，對受體亞型S1P，為150nM(93%效能)，對S1P2和S1P3>10，000nM，對S1P4為160nM(109%效能)且對S1P5為90nM(66%效能)。試驗2:FLIPR分析將表達需要的S1P受體亞型的CHO(CHO-Kl，中國倉鼠，ATCC編號CCL61)或RH7777(大鼠Morris肝細胞瘤，ATCC編號CRL1601)細胞置入含培養(yǎng)基[CHO細胞RPMI1640培養(yǎng)基(Gibco，Invitrogen公司)、10。/oFBS(熱滅活，Gibco)、50pg/ml慶大霉素(50mg/ml，Gibco)或IO，OOO單位/ml青霉素及10mg/ml鏈霉素；RH7777細胞DMEM(Gibco)、10%FBS(熱滅活，Gibco)、50pg/ml慶大霉素(50mg/ml，Gibco)I的黑色Costar培養(yǎng)板(分別為96或384孔，50'000或12，500細胞)中，并且在37。CC02培養(yǎng)箱中孵育20到24小時。對于RH7777細胞，培養(yǎng)板上涂覆有多聚-D-賴氨酸。去除培養(yǎng)基后，將細胞在37°C的條件下、在包含2|aMFluo4AM(MolecularProbes,編號F-1241;在DMSO中的1mg/ml儲備液)和5mM丙磺舒的HBSS培養(yǎng)基中孵育1小時，然后用HBSS緩沖液和2.5mM丙磺舒沖洗，并覆蓋同樣的培養(yǎng)基(96孔板75|^1，384孔板50pl)。將培養(yǎng)板轉移至FLIPR。在40秒的基線測量后，加入在HBSS中的測試化合物，以2秒的間隔測定熒光，持續(xù)3到5分鐘。為了獲得高質量的信號，在加入測試化合物之前將表達SIP受體亞型的CHO細胞用10nMATP預孵育20至30分鐘。這些細胞也可用50ng/ml百日咳毒素(Sigma，編號P2980)預處理5小時。在測定前20至40分鐘，將阻斷內質網釋;^文的試劑2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯(Calbiochem，編號100065)(50或150jiM)直接加入細胞培養(yǎng)基中。使用非線性回歸曲線擬合程序完成ECsq的計算，例如Origin7RS2軟件包(OriginLabCorporation)中所提供的程序。試驗3:多發(fā)性硬化癥模型嚙齒動物實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型可用作多發(fā)性硬化癥模型，例如慢性漸進性EAE的S幾/J小鼠模型。在第0天，通過在其脅腹皮下注射200pi接種物免疫雌性SJL/J小鼠，所述接種物含有500嗎在完全弗氏佐劑中被乳化的牛髓磷脂堿蛋白(MBP)。在第9天，這些小鼠接受了第二次MBP注射和另外一次靜脈內佐劑注射，所述注射物由200ng百曰咳博德特菌(B./^W附wi)毒素構成。在第11天，進行最后一次百日咳博德特菌注射。多數MBP免疫的小鼠在第21天前出現嚴重的EAE發(fā)作。其后在約第25天開始進入恢復階段，在此階段小鼠持續(xù)無癥狀約20天。在第45至47天前，大約50%的小鼠進入此病的漸進期。使用測試化合物的治療從第21天開始，此時疾病已完全建立，并持續(xù)至第70天。將重組小鼠干擾素P(Calbiochem/Biosciences)溶于鹽水中，并一周3次通過腹膜內注射給藥。測試化合物通過管飼法每周施用5次。溶媒對照組的小鼠進行MBP-免疫并且用水治療。每個實驗組包括10只小鼠，每天檢查其臨床EAE癥狀，采用從0到3的標準進行評價。發(fā)病率及EAE發(fā)病日期也被記錄。將治療開始后出現的與疾病相關的死亡記為最高分3。在此^^莫型中，當施用劑量為約1至約100mg/kg的測試化合物時，可以觀察到有益的效果。因為其S1P受體調節(jié)活性，本發(fā)明的活性劑可用于例如治療或預防其中調節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的多種精神病學的、精神病的、神經病學的、自身免疫性的、免疫調節(jié)的或炎癥性的病癥、障礙或疾??；用于移植，例如用于抑制急性或慢性移植排斥；或者作為化療方案的一部分，用于治療癌癥或腫瘤，例如神經膠質瘤、淋巴瘤或白血病。所述精神病學的、精神病的、神經病學的病癥、障礙或疾病包括例如焦慮癥，如有或無廣場恐怖癥的驚恐障礙，無驚恐障礙病史的廣場恐怖癥，對動物或其它特定事物的恐怖癥，包括社交恐怖癥，社交焦慮癥、焦慮癥、強迫癥、應激障礙，包括創(chuàng)傷后或急性應激障礙，或廣泛性焦慮癥或物質"i秀導的焦慮癥；神經官能癥；癲癇發(fā)作；癲癇，尤其是部分性癲癇發(fā)作，單純性、復雜性或部分發(fā)作進展為繼發(fā)性全身發(fā)作或全身發(fā)作失神型(典型或非典型)、肌痙攣、陣攣性、強直性、強直-陣攣性或無張力性癲癇發(fā)作；驚厥；偏頭痛；情感障礙，包括抑郁癥或雙相情感障礙，例如單發(fā)型或復發(fā)性重性抑郁癥，重性抑郁癥，心境惡劣障礙，精神抑郁癥，抑郁癥NOS，雙向I型或雙向II型躁狂性精神病或循環(huán)性情感障礙；精神疾病，包括精神分裂癥；腦缺血導致的神經變性；急性、創(chuàng)傷性或慢性變性和/或神經系統(tǒng)的脫髓鞘病變，如帕金森病，唐氏綜合征，老年性癡呆，認知障礙，阿爾茨海默病，亨廷頓舞蹈病，肌萎縮側索硬化，視神經脊髓炎，急性播散性腦脊髓炎，變應性腦脊髓炎，胼胝體進行性變性，進行性多灶性腦白質病，感染后腦炎，橋腦中央髓鞘溶解癥，腎上腺腦白質營養(yǎng)不良，克拉伯病，異染性腦白質營養(yǎng)不良，亞歷山大病，卡納萬病，科凱恩綜合征，佩利措伊斯-梅茨巴赫病，脂肪軟骨營養(yǎng)不良，洛氏綜合征，脊髓損傷，橫貫性脊髓炎，吉-巴綜合征，苯丙酮尿癥，雷弗素姆病，進行性神經性腓骨肌萎縮癥，戈謝病，多發(fā)性硬化癥，脆性X染色體綜合征或局部脫髓鞘??；注意力障礙，例如注意缺陷多動癥；圖雷特??；言語障礙，包括口吃；晝夜節(jié)律障礙，例如受時差或輪班影響的個體的障礙；疼痛或傷害感受；癢；嘔吐，包括急性、延遲或提前的嘔吐，如化療或放療所致的嘔吐，暈動病或術后惡心或嘔吐；飲食失調，包括神經性厭食癥或神經性貪食癥；經前期綜合征；肌肉痙攣或強直，如截癱患者；聽力障礙，如耳鳴或年齡相關性聽力障礙；尿失禁；或與物質相關的疾病，包括物質濫用或依賴，所包括的物質如酒精，物質戒斷病癥。本發(fā)明的活性劑還可用于增強認知，例如，用于有癡呆狀況如阿爾茲海默病的個體；或作為麻醉或小操作如包括胃鏡在內的內窺鏡檢查的術前用藥。所述自身免疫、免疫調節(jié)或炎癥性病癥、障礙或疾病包括例如，結節(jié)病，纖維性肺病，特發(fā)性間質性肺炎，呼吸道阻塞性疾病，包括如哮喘，內源性哮喘，外源性哮喘，塵埃性哞喘，慢性哮喘，頑固性哮喘，晚期哞喘，氣道高反應性，支氣管炎，支氣管哮喘或小兒哞喘，變應性風濕性關節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，腎病綜合征性狼瘡，橋本曱狀腺炎，重癥肌無力，I型糖尿病及其并發(fā)癥，II型成人型糖尿病，葡萄膜炎，腎病綜合征，類固醇依賴型腎病，類固醇抵抗型腎病，掌跖膿皰病，腎小球腎炎，銀屑病，銀屑病關節(jié)炎，特應性濕滲，特應性皮炎，接觸性皮炎或其它濕滲性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苜癬，天皰瘡，大皰性類天皰瘡，大皰性表皮松解，蕁麻滲，血管性水腫，血管炎，紅腫，皮膚嗜酸性細胞增多，痤瘡，斑禿，嗜酸細胞性筋膜炎，動脈粥樣硬化，結膜炎，角膜結膜炎，角膜炎，春季結膜炎，與白塞病相關的葡萄膜炎，皰滲性角膜炎，圓錐形角膜，角膜上皮營養(yǎng)不良，角膜白斑，眼天皰齊，莫倫潰瘍，鞏膜炎，格雷夫斯眼病，重型眼內炎癥，粘膜或血管炎癥，如白三烯B4-介導的疾病，胃潰瘍，缺血性疾病或血栓形成造成的血管損害，缺血性腸疾病，炎性腸病，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，壞死性小腸結腸炎，腎臟疾病，如間質性腎炎，古德帕斯丘綜合征，溶血性尿毒癥綜合征或糖尿病腎病，選自多發(fā)性肌炎、梅尼埃病和神經根病的神經疾病，膠原疾病，硬皮病，韋格納肉芽腫病，舍格倫綜合征，慢性自身免疫性肝疾病，例如自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化或硬化性膽管炎，肝部分切除，急性肝壞死，例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的急性肝壞死，乙型病毒性肝炎，非甲/非乙型肝炎及肝硬化，暴發(fā)性肝炎，膿皰性銀屑病，白塞病，慢性活動性肝炎，伊文思綜合征，花粉熱，特發(fā)性甲狀旁腺功能減退，艾迪生病，自身免疫性萎縮性胃炎，狼瘡樣肝炎，腎小管間質性腎炎，膜性腎炎或風濕熱。對于以上適應癥，適宜劑量根據下述因素而變化，例如，使用的化合物、宿主、施用的模式、病癥、障礙或疾病的特性和嚴重程度或者需要的效果。一般來說，在動物中推薦約0.1至約100、優(yōu)選約1至約50mg/kg動物體重的日劑量可獲得滿意效果。在較大型的動物例如人中，推薦的日劑量為約0.5至約2000、優(yōu)選約2至約200mg本發(fā)明的活性劑，例如以最多每日4次的分份劑量或以持續(xù)釋放劑型方便地施用。本發(fā)明的活性劑可以經任何常規(guī)途徑施用，特別是腸內途徑，優(yōu)選口服，例如以片劑或膠嚢劑形式；或胃腸外途徑，例如以注射溶液劑或混懸劑的形式；局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑、霜劑形式或以鼻噴霧劑或栓劑的形式。依據以上所述，另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明的活性劑，例如，用于治療或預防其中調節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的病癥、疾病或障礙。在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑作為藥物中的活性成分的應用，例如，用于治療或預防其中調節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的病癥、疾病或障礙。在另一方面，本發(fā)明涉及包含作為活性成分的本發(fā)明的活性劑以及至少一種藥用栽體或稀釋劑的藥物組合物。所述組合物可以由常規(guī)方法制備，例如通過混合其各成分來制備。單位劑型包含例如約0.1至約1000、優(yōu)選約1至約500mg的本發(fā)明活性劑。本發(fā)明的活性劑可單獨作為活性成分施用或作為與至少一種其他藥用有效的活性成分的組合來施用，例如用于治療或預防上文所述的其中調節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的精神病學的、精神病的、神經病學的、自身免疫性的、免疫調節(jié)的或炎癥性的病癥、障礙或疾??；用于移植，例如用于抑制急性或慢性移植排斥；或者作為化療方案的一部分，用于治療癌癥或腫瘤，例如神經膠質瘤、淋巴瘤或白血病。所述藥物組合可以是單位劑型形式，其中每個單位劑量包含預定量的至少兩種活性成分以及至少一種藥用載體或稀釋劑。或者，所述組合可以是分開地包含至少兩種活性成分的包裝的形式，例如，適用于相伴或分開施用所述兩種活性成分的包裝或分配裝置，其中這些活性成分是單獨準備的。在另一方面，本發(fā)明涉及這類藥物組合產品。例如，本發(fā)明的活性劑可與如下成分組合使用鉤調磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素、子嚢霉素或其免疫抑制性類似物或衍生物，例如環(huán)孢菌素A、ISA-Tx247、FK-506、ABT-281或ASM-981;mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或雷帕霉素的類似物(rapalogue)，例如AP23464、AP23573、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus7或biolimus9;皮質類固醇；環(huán)磷酰胺；硫峻噤呤；曱氨蝶呤；S1P受體調節(jié)劑，例如FTY720或其類似物；來氟米特或其類似物；咪唑立賓；麥考酚酸或其鹽，如鈉鹽；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素或其類似物；PKC抑制劑，例如在WO-02/38561或WO-03/82859所公開的化合物；免疫抑制性單克隆抗體，例如白細胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CDlla/CD18、CD25、CD27、CD40、CD45、CD58、CD137、CD150(SLAM)、B7、ICOS、0X40、4-lBB或其配體，例如CD154;或其他免疫調節(jié)性化合物，例如具有至少一部分CTLA4的胞外域的重組結合分子或其突變體，例如與非-CTLA4蛋白序列連接的至少一部分CTLA4的胞外域的部分或其突變體，例如CTLA4Ig(ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y,或另外的粘附分子抑制劑，例如單克隆抗體或低分子量抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、選擇素拮抗劑或VLA-4拮抗劑。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑在制備治療或預防其中調節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的病癥、疾病或障礙的藥物中的應用。另一方面，本發(fā)明涉及在需要該治療的個體中治療或預防其中調節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的病癥、疾病或障礙的方法，所述方法包括向所述個體施用治療有效量的本發(fā)明的活性劑。下列實施例非限制性地闡述本發(fā)明。實施例縮寫DCM二氯甲烷DMFN，N-二曱基曱酰胺DMSO二曱基亞砜ESI電噴霧離子化EtOH乙醇h小時HATUN-(二甲基氨基)-lH-l，2，3-三唑并[4，5-bj吡啶-l-基亞甲基l-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物HPLC高效液相色i普法min分鐘MS質i普法rt保留時間TFA三氟乙酸THF四氬咬喃HPLC的通用信息系統(tǒng)Gilson331泵，連接GilsonUV/VIS152檢測器及FinniganAQA質^普儀(ESI);50jiL定量環(huán)的進樣閥柱尺寸50x4.6mm柱型號WatersXTerraMSC183.5jum洗脫液A)水+0.05體積％TFAB)乙腈+0.05體積％TFA梯度從5%至90%B中間體a):2-溴-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酸在0。C下向二異丙基胺(5.45mL，38.4mmol)的THF(15mL)溶液中加入正丁基鋰(24mL，1.6M的己烷溶液)。將該混合物在0°C下攪拌15分鐘，然后冷卻到-78。C。在該溫度下加入2，4，6-三曱基苯胺(3.77mL，26.85mmol)。攪拌10分鐘后，在-78。C下加入2-溴-6-氟-苯甲酸(2.8g，12.78mmol)的THF(IOmL)溶液。使反應混合物達到室溫并攪拌過夜，濃縮，用10%HC1水溶液酸化到pHl，用乙酸乙酯萃取。有機相用Na2S04干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物用己烷研磨，濾出固體，真空干燥，得到2-溴-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸，為褐色固體。ESI-MS:334.M+H+;rt=6.01分鐘。中間體b):2-乙氧基-6-(2,4,6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酸在0。C將NaH(0.09g，2.25mmol;60。/。的油溶液)小心地加入EtOH(2.7mL)。將混懸液在0oC攪拌30分鐘。接著加入2-溴畫6-(2，4，6-三甲基國苯基氨基)-苯甲酸(0.25g，0.75mmol),隨后加入Cu(0.019g，0.30mmol)。將反應混合物在80。C攪拌18小時，然后冷卻到室溫，通過一層硅藻土過濾。將濾液真空濃縮。殘余物溶于水中，用濃HCl將混合物酸化至pH〈，用DCM萃取。有機相用Na2S04干燥，真空蒸發(fā)。殘余物通過快速色傳使用己烷到己烷/乙酸乙酯7:3作為洗脫液進行純化，得到2-乙氧基-6-(2，4，6-三甲基-笨基氨基)-苯甲酸，為橙色固體。ESI-MS:300.3[M+H+;rt=6.31分鐘。中間體c):3-溴-2-乙氧基-6-(2,4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸將2-乙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酸(0.02g，0.067mmol)溶于DCM。加入N-溴琥珀酰亞胺(0.012g，0.067mmol)。反應混合物在黑暗中攪拌18小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用2NHC1洗滌。有機相經Na2S04干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用乙醚和己烷的混合物研磨，濾出固體，真空干燥，得到3-溴-2-乙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酸，為橙色固體。ESI-MS:378.4IM+H廣；"=6.88分鐘。實施例l:3-溴-2-異丙氧基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺將3-溴-2-異丙氧基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸(0.17g，0.43mmol)溶于DMF(2.6mL)。加入HATU(0.329g，0.87mmol),將混合物在室溫攪拌3天。加入NH4OH(0.26mL，4.3mmol),攪拌反應混合物直到反應完全。加入2NNaOH,并將混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用Na2S04干燥，真空蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜使用己烷到己烷/乙酸乙酯7:3作為洗脫液進行純化，得到3-溴-2-異丙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯甲酰胺，為白色固體。ESI-MS:393.4[M+H]+;"=7.14分鐘。實施例2:2-異丙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酰胺將2-異丙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酸(0.235g,0.75mmol)溶于THF(2.25mL)，加入2-氯-4，6-二曱氧基-1，3，5-三嗪(0.158g，0.90mmol)和N-曱基嗎啉(0.25mL，2.25mmo1)。將混合物在室溫攪拌2小時。濾出沉淀，將NH40H加入濾液。反應混合物在室溫攪拌30分鐘，隨后過濾。將乙酸乙酯和2NNaOH加入濾液。有機相用Na2S04干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用己烷研磨，濾出固體，真空干燥，得到2-異丙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯甲酰胺，為黃色固體。ESI畫MS:313.4[M+H廣；rt=6.31分鐘。實施例3:5-(2-曱基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酰胺將5-溴-2-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酰胺(0.186g，0.56mmol)、2-曱基-2H-吡唑-3-硼酸(0.141g，1.12mmol)、Cs2CO3(0.459g，1.39mmol)和[1，l'-二(二苯基膦基)-二茂鐵j二氯鈀(n)(0.023g，0.028mmol)放置到裝有二曱氧基乙烷(2mL)的烘干的燒瓶中。燒瓶用隔膜封閉。將反應混合物在70。C攪拌過夜，隨后過濾。蒸發(fā)濾液，殘余物通過快速色語使用己烷到己烷/乙酸乙酯7:3作為洗脫液進行純化，得到粗產物。加入乙酸乙酯，濾出沉淀物并干燥，得到5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酰胺，為黃色固體。ESI-MS:335.4(M+H廣；rt-5.08分鐘。實施例4至42:實施例4至42的化合物可通過與前文所述的相似方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>405-環(huán)戊基-2-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酰胺323.36.68412-甲氧基-4-曱基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯甲酰胺299.35.83425-溴-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺333.36.1權利要求1.游離形式或鹽形式的式(I)化合物其中R1和R5在各種情況下均具有相同的含義，為C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基；Cl；Br；或CF3；R2和R4在各種情況下均具有相同的含義，為氫；C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基；F；Cl；Br；或CF3；R3是氫；C1-C4-烷氧基；F；Cl；CF3；OCF3；或任選單-或二-取代的C1-C8-烷基基團，所述烷基基團上任選的取代基獨立地選自硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、甲?；被?、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；R6是氫；C1-C8-烷基；非芳香族雜環(huán)基氧基基團；或任選單-或二-取代的C1-C8-烷氧基基團，所述烷氧基基團上任選的取代基獨立地選自羥基、C1-C4-烷氧基，任選單-或二-取代C1-C8-烷基、C2-C4-鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基基團，所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基基團上任選的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；?、C1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有兩個相同或不同的C1-C4-烷基基團的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、甲?；被?、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基，任選單-或二-取代的雜芳基基團，所述雜芳基基團上任選的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；?、C1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有兩個相同或不同的C1-C4-烷基基團的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基，雜芳基-C1-C4-烷基基團，其在雜芳基上任選單-或二-取代，所述雜芳基上任選的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有兩個相同或不同C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲?；被?、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基，任選地單-或二-取代的苯基基團，所述苯基上任選的取代基獨立地選自氰基、甲?；1-C4-烷基羰基、羥基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有兩個相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基羰基氨基，以及任選的單-或二-取代的非芳香族雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團上任選的取代基獨立地選自C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲?；?、C1-C4-烷基羰基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、甲?；被虲1-C4-烷基羰基氨基；R7是氫；鹵素；C1-C8-烷氧基；任選的單-或二-取代C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基基團，所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基上任選的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有兩個相同或不同C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、甲?；被1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任選的單-或二-取代的雜芳基基團，所述雜芳基基團上任選的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、CF3、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有兩個相同或不同C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；雜芳基-C1-C4-烷基基團，其在雜芳基上任選地單-或二-取代，在所述雜芳基上任選的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基，帶有兩個相同或不同C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲?；被1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任選地單-或二-取代的苯基基團，所述苯基基團上任選的取代基獨立地選自氰基、甲?；?、C1-C4-烷基羰基、羥基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基，帶有兩個相同或不同C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；或者任選的單-或二-取代的非芳香族雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團上任選的取代基獨立地選自C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上帶有兩個相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲?；1-C4-烷基羰基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、甲酰基氨基和C1-C4-烷基羰基氨基；且R8是氫；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；F；或Cl。2.制備如權利要求1所定義的游離形式或鹽形式的式I化合物的方法，所述方法包括如下步驟將游離形式或鹽形式的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R6OH其中R，、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs如式I所定義，與氨反應，任選地，隨后將形成的化合物進行還原、氧化或其他官能化和/或脫去任選地存在的任何保護基團，并回收由此獲得的游離形式或鹽形式的式I化合物。3.治療或預防其中調節(jié)SIP受體發(fā)揮作用的病癥、疾病或障礙的方法，所述方法包括向需要該治療的個體施用治療有效量的如權利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物。4.藥物組合物，其包含作為活性成分的如權利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，以及藥用載體或稀釋劑。5.如權利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，其用作藥物。6.如權利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，其用于治療或預防其中調節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的病癥、疾病或障礙。7.—種組合，其包含治療有效量的如權利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及第二藥物，用于同時或先后給藥。8.如權利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物在制備治療或預防其中調節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的病癥、疾病或障礙的藥物中的用途。9.如權利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物作為藥物中的活性成分的用途。10.如權利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物用于治療或預防其中調節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的病癥、疾病或障礙的用途。全文摘要本發(fā)明涉及新的游離形式或鹽形式的式(I)的芳香族化合物，其中所有的變量如說明書中所定義，還涉及它們的制備、它們作為藥物的應用以及包含它們的藥物。文檔編號A61K31/166GK101687774SQ200880016462公開日2010年3月31日申請日期2008年5月20日優(yōu)先權日2007年5月22日發(fā)明者D·奧蘭,H·馬特斯,J·諾祖拉克,K·K·戴夫申請人:諾瓦提斯公司