專利名稱：2，3-二芳基-或雜芳基-取代的1，1，1-三氟-2-羥基丙基化合物的制作方法
2,3- 二芳基-或雜芳基-取代的1，1，1-三氟-2-羥基丙
基化合物本發(fā)明涉及新型的2，3- 二芳基-或雜芳基-取代的1，1，1-三氟-2-羥基丙基化合物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們用作藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物起著糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑的作用，優(yōu)選拮抗劑的作用，并且可以用于治療糖尿病和其它病癥如異常脂血癥，肥胖病，高血壓，心血管疾病，腎上腺失調(diào)或抑郁癥。具體而言，本發(fā)明涉及通式I的化合物
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中A是C-儼。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中儼和Rld之一選自由以下基團組成的組 苯基，所述苯基被選自羧基，羧基-Cu-烷基，羧基-Ch-烷氧基，C1^7-烷氧基羰基，CV7-烷氧基羰基-CV7-烷基，C1^7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基和氨基羰基的基團取代，并且， 另外，任選被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自由Ci_7-烷基，鹵素，鹵代-Ch-烷基， CV7-烷氧基和鹵代-CV7-烷氧基組成的組；苯基氧基，其中的苯基環(huán)是未取代的或被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由 Ch7-烷基，鹵素，鹵代-Ch7-烷基，CV7-烷氧基，鹵代-Cw-烷氧基；羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-Ch-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，C1^7-烷氧基羰基-CV7-烷基，C1^7-烷氧基羰基-CH-烷氧基和氨基羰基組成的組，雜芳基，其選自由吡啶基，噠嗪基，嘧啶基和吡嗪基組成的組，所述雜芳基是未取代的或被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由Cp7-烷基，鹵素，鹵代-CV7-烷基，CV7-烷氧基，鹵代-Cu-烷氧基，羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-CV7-烷氧基，C1^7-烷氧基羰基，CV7-烷氧基羰基-Ch-烷基，CV7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基和氨基羰基組成的組；雜芳基氧基，其中雜芳基選自由吡啶基，噠嗪基，嘧啶基和吡嗪基組成的組，并且是未取代的或被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由Ci_7-烷基，鹵素，鹵代-CV7-烷基， CV7-烷氧基，鹵代-CV7-烷氧基；羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-CV7-烷氧基，C1^7-烷氧基羰基，C1^7-烷氧基羰基-CV7-烷基，C1^7-烷氧基羰基-Ch-烷氧基和氨基羰基組成的組，苯基-CV7-烷氧基，其中的苯基環(huán)是未取代的或被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由Ci_7-烷基，鹵素，鹵代-Ch-烷基，CV7-烷基，羥基，氰基，C1^7-烷基磺酰基，C1^7-烷氧基和鹵代-CV7-烷氧基；羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-Cu-烷氧基，CV7-烷氧基-羰基， (V「烷氧基羰基-CV「烷基和Cu-烷氧基羰基-Ch7-烷氧基組成的組；和雜環(huán)基或雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基選自由吡咯烷，哌啶和氮雜草組成的組，并且被羧基，羧基-Cu-烷基，羧基-CV7-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，CV7-烷氧基羰基-CV7-烷基和 CV7-烷氧基羰基-(V7-烷氧基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的式I化合物，其中Rk和Rld之一選自由以下基團組成的組苯基，所述苯基被選自羧基，羧基-Cu-烷基，羧基-Ch-烷氧基，C1^7-烷氧基羰基， CV7-烷氧基羰基-CV7-烷基，C1^7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基和氨基羰基的基團取代，并且， 另外，任選被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自由Ci_7-烷基，鹵素，鹵代-Ch-烷基， CV7-烷氧基和鹵代-CV7-烷氧基組成的組；苯基氧基，其中的苯基環(huán)是未取代的或被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由 Ch7-烷基，鹵素，鹵代-Ch7-烷基，CV7-烷氧基，鹵代-Cw-烷氧基；羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-Ch-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，C1^7-烷氧基羰基-CV7-烷基，C1^7-烷氧基羰基-CH-烷氧基和氨基羰基組成的組，和苯基-CV7-烷氧基，其中的苯基環(huán)是未取代的或被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由Ci_7-烷基，鹵素，鹵代-Ch-烷基，CV7-烷基，羥基，氰基，C1^7-烷基磺?；?，C1^7-烷氧基和鹵代-CV7-烷氧基；羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-Cu-烷氧基，CV7-烷氧基-羰基， CV7-烷氧基羰基-CV7-烷基和Ci_7-烷氧基羰基-Ch-烷氧基組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的式I化合物，其中Rk和Rld之一選自由以下基團組成的組雜芳基，其選自由吡啶基，噠嗪基，嘧啶基和吡嗪基組成的組，所述雜芳基是未取代的或被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由Cp7-烷基，鹵素，鹵代-CV7-烷基，CV7-烷氧基，鹵代-Cu-烷氧基，羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-CV7-烷氧基，C1^7-烷氧基羰基，CV7-烷氧基羰基-Ch-烷基，CV7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基和氨基羰基組成的組；雜芳基氧基，其中雜芳基選自由吡啶基，噠嗪基，嘧啶基和吡嗪基組成的組，并且是未取代的或被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由Ci_7-烷基，鹵素，鹵代-CV7-烷基， CV7-烷氧基，鹵代-CV7-烷氧基；羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-CV7-烷氧基，C1^7-烷氧基羰基，C1^7-烷氧基羰基-CV7-烷基，C1^7-烷氧基羰基-Ch-烷氧基和氨基羰基組成的組，和雜環(huán)基或雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基選自由吡咯烷，哌啶和氮雜草組成的組，并且被羧基，羧基-Cu-烷基，羧基-CV7-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，CV7-烷氧基羰基-CV7-烷基和 CV7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中儼和Rld之一選自由羥基，C1^7-烷氧基，羧基，羧基-Cu-烷基，羧基-CV7-烷氧基，C1^7-烷氧基羰基，CV7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基和羧基-Ch-烷基氨基羰基組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式I化合物，其中Rla是鹵素或鹵代-CV7-烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的式I化合物，其中Rla,Rlb, Rlc, Rld ^P Rle中的三個是Mo
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的式I化合物，其中R2是C"-烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的式I化合物，其中R3是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的式I化合物，其中R4是雜芳基環(huán)，其選自由以下基團組成的組3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]_嗪基，3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基，2-氧代-2，3- 二氫-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪基，4-氧代-4H-喹嗪基，2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑基，2-氧代-2，3-二氫-苯并卩惡唑基，苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基，2-氧代-1，2- 二氫-喹啉基和1，3- 二甲基-2，2- 二氧代-2，3- 二氫-1H-2 λ 6-苯并[1，2，5]噻二唑基，所述雜芳基環(huán)是未取代的或被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由Cw-烷基， C2_7-烯基和鹵素組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的式I化合物，其中R4是雜芳基環(huán)，其選自3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]卩惡嗪基和3，4_ 二氫-2H-苯并[1，4]卩惡嗪基，所述雜芳基環(huán)是未取代的或被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由CV7-烷基，C2_7-烯基和鹵素組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的式I化合物，其中R4是雜芳基環(huán)，其選自2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑基和2-氧代-2，3- 二氫-苯并卩惡唑基，所述雜芳基環(huán)是未取代的或被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由Cu-烷基，C2_7_烯基和鹵素組成的組。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的式I化合物，其中R4是被氰基取代，并且，另外， 任選被一個或兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自由鹵素，鹵代-Cu-烷基，Cw-烷基， CV7-烷氧基和鹵代-CV7-烷氧基組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的式I化合物，其中R5是氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自由以下化合物組成的組4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯，4- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸，{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并 [1,4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯，{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并 [1,4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸，3- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代--3"1-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸!乙酯，3- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代--3"1-二氫-2H-苯并[ι，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基Ι-苯甲酸\’Α- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2"羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代--3"1-二氫-2H-苯并[ι，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基Ι-苯甲酸!甲酯，Α- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代--3"1-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸\，2-氯-4- {4-氯 _3-[3，3，3-三氟-2-羥基_-1-甲基-2- -甲基-3-氧代-3,4--~-氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，2-氯-4- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，5- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸，(3- {4-氯-3- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸，4- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸甲酯，4- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸，2-氯-5- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，4- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-3_氟-苯甲酸，4'-氯-3' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，4'-氯-3' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸，(1-{4-氯-3- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-基)-乙酸甲酯，(1-{4-氯-3- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙酸，4- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯甲?；被鶀-丁酸，3'-氯-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸，3'-氯-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-2-甲酸，3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-3-氟-4' -[(1S，2S)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸或(1R，2R)對映異構(gòu)體，3'-氯-3-氟-4' -[(1R，2R)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸或(1S，2S)對映異構(gòu)體，3_{3'-氯-4' -[3,3,3-Ξ!氟-2--羥基-1-甲基-2- -甲基--3-氧代-3,4-氫-2Η-苯并[1，4]卩惡嗪-6-基)-丙基]_-聯(lián)苯-4-基}_丙酸，3,3' -二氯-4'-[3,3,3-三氟_2-羥基-1-甲基-2- -甲基--3-氧代-3,4-氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]_-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，3,3' -二氯-4'-[3,3,3-三氟_2-羥基-1-甲基-2- -甲基--3-氧代-3,4-氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]_-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-4-氟-4'-[3,3,3--三氟-2-羥基-1-甲基-2- --甲基-3--氧代-3,4-氫-2Η-苯并[1，4]卩惡嗪-6-基)-丙基]_-聯(lián)苯-3-甲酸，3'-氯-2-氟-4'-[3,3,3--三氟-2-羥基-1-甲基-2- --甲基-3--氧代-3,4-氫-2Η-苯并[1，4]卩惡嗪-6-基)-丙基]_-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，3'-氯-2-氟-4'-[3,3,3--三氟-2-羥基-1-甲基-2- --甲基-3--氧代-3,4-氫-2Η-苯并[1，4]卩惡嗪-6-基)-丙基]_-聯(lián)苯-4-甲酸，~3'-氯-3-甲氧基-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，~3'-氯-3-甲氧基-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，{3'-氯-4' _[3，3，3_三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸，~3'-氯-6-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸，~4,3' -二氯-4' _[3，3，3_ 三氟-2-羥基-1-甲基-2- -甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸乙酯，~4,3' -二氯-4' _[3，3，3_ 三氟-2-羥基-1-甲基-2- -甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸，{3'-氯-4' _[3，3，3_三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]_-聯(lián)苯-3--基}_乙酸，~1-{3_氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基--1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]_-苯基}-哌啶-4-甲I酸乙酯，~3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- --甲基-3-氧代_3，4_:二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯甲酸，(4- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸，~3'-氯-3-氟-4'_[3，3，3— 一. ^l1-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代 _3，4_:二氫-2H-苯并[1,4]卩惡嗪-6-基)-2-羥基-1-甲基-丙基]_-聯(lián)苯--4-甲酸甲酯，~3'-氯-3-氟-4'_[3，3，3— 一. ^l1-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代 _3，4_:二氫-2H-苯并[1,4]卩惡嗪-6-基)-2-羥基-1-甲基-丙基]_-聯(lián)苯--4-甲酸，{3'-氯-4-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸乙酯，{3'-氯-4-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸，·3'-氯-3-氟-4' _[3，3，3_三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-氧代-4H-喹嗪-1-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，3'-氯-3-氟-4' _[3，3，3_三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-氧代-4H-喹嗪-1-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三逢-2-羥基-1--甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2,3氫-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]卩惡嗪-7-基).-丙基]_聯(lián)苯--4-甲酉I甲酯，3'-氯-3-氟-4' _[3，3，3_ 三進-2-羥基-1--甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2,3氫-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]卩惡嗪-7-基).-丙基]_聯(lián)苯--4-甲酉堯，3'-氯-3-氟-4' _[3，3，3_ 三進-2-羥基-1--甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3,4氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，·3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，·5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸，·4- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸，·2-氯-5- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，·2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，·4- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，·3-{3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，·6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-4_三氟甲基-煙酸，·2-氯-6- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，·3,3' -二氯-4' -[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-3， 3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，·3'-氯-4' -[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-3，3， 3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-3-氟-聯(lián)苯-4-甲酸，·4,3' -二氯-4' -[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-3， 3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸，3'-氯-4' -[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-3，3， 3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-4-氟-聯(lián)苯-3-甲酸，6- {3-氯-4- [2- (4-乙基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基} -4-三氟甲基-煙酸，2-氯-6- {3-氯-4- [2- (4-乙基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-3， 3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸，4' -[2-(4-烯丙基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 _6_ 基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-3'-氯-3-氟-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-3-氟-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-4-氟-聯(lián)苯-3-甲酸，{3'-氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3， 3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-4-基氧基}-乙酸，3,3' -二氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3， 3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸，4,3' -二氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3， 3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸，3'-氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基-聯(lián)苯-4-甲酸，2,3' -二氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3， 3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，{3'-氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3， 3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸，{3'-氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3， 3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-3-基}-乙酸，5-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯基}_吡啶-2-甲酸，5-[2-(2-氯-4-羥基-苯基)-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-1，3- 二甲基-1，3- 二氫-苯并咪唑-2-酮，4-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基} -3-氟-苯甲酸，3-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑 _5_ 基)-3， 3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，4-{3-氯-4-[2-(1,3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基} -2-氟-苯甲酸，(4-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸，2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑 _5_ 基)-3， 3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，5-{3-氯-4-[2-(1,3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基} -2-氟-苯甲酸，2-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑 _5_ 基)_3， 3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸，(4-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸，(3-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸，5-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}_吡啶-2-甲酸，2-{3-氯-4-[2-(1,3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，4-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸，4-{3-氯-4-[2-(1,3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，3-{3-氯-4-[2-(1,3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1,3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑 _5_ 基)-3， 3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，6-{3-氯-4-[2-(1,3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸，6-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基} -4-三氟甲基-煙酸，444-(2-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基)-3-氯-苯氧基]-2-氯-苯甲酸，5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑 _5_ 基)-3， 3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸，2-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸，5--{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代 _2，3_二氫--IH-苯并咪唑-5-基)-3,3,3-氟-2-羥基_1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-￡戸酸，5--氯-6--{3-氯-4-[2-(l，3-二甲基-2-氧代_-2,3--二氫-IH-苯并咪唑--5-基)-·3,3-道-2-_羥基_1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙丨酸，6--氯-4--{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代_-2,3--二氫-IH-苯并咪唑--5-基)-·3,3-道-2--羥基_1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙丨酸，4--氯-6--{3-氯-4-[2-(l，3-二甲基-2-氧代_-2,3--二氫-IH-苯并咪唑--5-基)-·3,3-道-2--羥基_1-甲基-丙基]-苯氧基}_煙!酸，2--{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代 _2，3_二:氫_-IH-苯并咪唑-5-基)-3,3,3-氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基} -5-三氟甲基-異煙酸，2-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基} -6-三氟甲基-煙酸，6-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸，2-氯-3-{3-氯-4-[2-(1，3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑 _5_ 基)-3， 3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-異煙酸，·3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，6-{3-氯-4-[2-(1, 3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基} -2-三氟甲基-煙酸，5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-3-氟-4' -[(1S，2S)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸或(1R，2R)對映異構(gòu)體，3'-氯-3-氟-4' -[(1R，2R)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸或(1S，2S)對映異構(gòu)體，3'-氯-4-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸乙酯，3'-氯-4-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸，·3,3' -二氯-4' _[3，3，3_ 三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，·3,3' -二氯-4' _[3，3，3_ 三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，·3'-氯-2-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，3'-氯-2-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，6- {3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯基}-煙酸甲酯，6- {3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯基}-煙酸，{3'-氯-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-基氧基}-乙酸乙酯，{3'-氯-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-基氧基}-乙酸，3'-氯-3-甲氧基-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2， 3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，3'-氯-3-甲氧基-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2， 3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，6-[2-(4_溴-2-氯-苯基)-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，3,3' -二氯-4' _[3，3，3_ 三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-3-氟-4'_[3，3，3— 一. ^l1-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代 _3，4_:二氫-2H-苯并[1,4]卩惡嗪-6-基)-2-羥基-1-甲基-丙基]_-聯(lián)苯--4-甲酸甲酯，3'-氯-3-氟-4'_[3，3，3— 一. ^l1-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代 _3，4_:二氫-2H-苯并[1,4]卩惡嗪-6-基)-2-羥基-1-甲基-丙基]_-聯(lián)苯--4-甲酸，2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-(7-氟 _4_ 甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并 [1,4]噁嗪-6-基)-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-(7-氟 _4_ 甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并 [1,4]噁嗪-6-基)-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，2-氯-4- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (2-氧代-4-三氟甲基-1，2- 二氫-喹啉-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，4- {3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基} -2-氟-苯甲酸甲酯，4- {3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸，2-氯-4- {3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，2-氯-4- {3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，6- {3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基} -4-三氟甲基-煙酸甲酯，6- {3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基} -4-三氟甲基-煙酸，6- {3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯，6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸，5-氯-6- {3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯，5-氯-6- {3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸，3'-氯-4' -[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3_三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-4-氟-聯(lián)苯-3-甲酸，3'-氯-4' -[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3_三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-3-氟-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-4' -[2-(3-氰基-苯基)-3，3，3_三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-3-氟-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-4' -[2-(3-氰基-苯基)-3，3，3_三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-4-氟-聯(lián)苯-3-甲酸，5-氯-6-{3-氯-4-[2- (4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}_煙酸，2-氯-4- {3-氯-4-[2- (4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，6-{3_氯-4-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸，2-氯-6- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，2-氯-6- {3-氯-4-[2- (1，3- 二甲基-2，2- 二氧代 _2，3- 二氫-1H-2 λ 6-苯并[1,2, 5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸，2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基 _3_ 氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，2-氯-4- {3-氯-4-[2- (1，3- 二甲基-2，2- 二氧代 _2，3- 二氫-1H-2 λ 6-苯并[1,2, 5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，3'-氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氫-1!1-2入6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-4-氟-聯(lián)苯-3-甲酸，3'-氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氫-1!1-2人6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-3-氟-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-3-氟-4'-[3,3,3--三氟--2-羥基-1--甲基-2--(4--甲基-3--氧代-3，4-二氫-2H--苯并[1，4]卩惡嗪-7-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，5-氯-6-{3-氯-4-[3,3,3- ΞΞ氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基--3-氧代-3，4-二氫-2H--苯并[1，4]卩惡嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}_-煙酸，4-{3-氯-4-[3，3，3--三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代_-3"1- 二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸，5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸，3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2，2，4-三甲基-3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，3'-氯-3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，5- [2- (2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，5-[2-(2-氯-4-羥基-苯基)-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，2-氯-4- {3-氯 _4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，6-{3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯，5-氯-6- {3-氯 _4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯，4- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-I-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸甲酯，4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-I-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸，3'-氯-4-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸，3'-氯-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸，5-氯-6-{3-氯 _4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，6-{3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，2-氯-6- {3-氯 _4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯，4-氯-6- {3-氯 _4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯，2-氯-6-{3-氯 _4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，4-氯-6-{3-氯 _4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-I-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯基}-煙酸甲酯，5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-I-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸甲酯，6-{3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸乙酯，5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-I-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸，6-{3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸，5- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-I-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯基}-煙酸，5- [2- (2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，5- [2- (4-溴-2-三氟甲基-苯基)-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，5- [2- (2-氯-4-嘧啶-5-基-苯基)-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，5- [2- (2-氯-4-噠嗪-4-基-苯基)-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，5-{2-[2_氯-4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-1-羥基-1-三氟甲基-丙基}-3_甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，5-[2-(2-氯-5-羥基-苯基)-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，3-氟-4'-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基_2_氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)_丙基]-3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，6-{3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-噠嗪-3-甲酸甲酯，3-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基_2_氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)_丙基]-3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸，6- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-噠嗪-3-甲酸，2- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-I-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯，2- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-I-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸，6- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯，6- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，2- {3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2_甲基-丙酸乙酯，2- {3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2_甲基-丙酸，2-氯-6- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯，2-氯-6- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，4-氯-6- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯，4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯，5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，6-{3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H ！-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2_三氟甲基-煙酸乙酯，6- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2_三氟甲基-煙酸，2-氯-4- {3-氯-4-[ (1R，2R) -3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯或(1S，2S)對映異構(gòu)體，2-氯-4- {3-氯-4-[ (1S，2S) -3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯或(1R，2R)對映異構(gòu)體，2-氯-4- {3-氯-4-[ (1R，2R) -3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸或(1S，2S)對映異構(gòu)體， 2-氯-4- {3-氯-4-[ (1S，2S) -3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸或(1R，2R)對映異構(gòu)體，4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2_三氟甲基-苯甲酸，5-氯-6-{3-氯-4-[ (1R，2R) -3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯或(1S，2S)對映異構(gòu)體，5-氯-6- {3-氯-4-[ (1S，2S) -3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸甲酯或(1R，2R)對映異構(gòu)體，5-氯-6- {3-氯-4-[ (1R，2R) -3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸或(1S，2S)對映異構(gòu)體，5-氯-6- {3-氯-4-[ (1S，2S) -3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸或(1R，2R)對映異構(gòu)體，2- {3-氯-4- [，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基} -4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯，2- {3-氯-4- [3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)_丙基]-苯氧基}_嘧啶-5-甲酸甲酯，5- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)_丙基]-苯氧基}_吡嗪-2-甲酸甲酯，5- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸，2- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-I-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基} -2-甲基-丙酸乙酯，2- {3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-I-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基} -2-甲基-丙酸，{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代_2，3- 二氫苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯甲?；被鶀-乙酸叔丁酯，{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代_2，3- 二氫苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯甲?；被鶀-乙酸， 及其藥用鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自由以下化合物組成的組 4- {4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸，3'-氯-3-氟-4' -[(1R，2R)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸或(1S，2S)對映異構(gòu)體，`,3' -二氯-4' -[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)-3， 3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸，3'-氯-3-氟-4' -[(1S，2S)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-4-甲酸或(1R，2R)對映異構(gòu)體，3'-氯-4-氟-4' -[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-聯(lián)苯-3-甲酸，4-{3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯甲酸，2-氯-4- {3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，6- {3-氯-4-[2- (4-氰基-3，5- 二甲基-苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸，5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-煙酸，2-氯-6- {3-氯 _4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，4-氯-6- {3-氯 _4-[3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-煙酸，2-氯-4- {3-氯-4-[ (1S，2S) -3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2- (4-甲基-3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸或(1R，2R)對映異構(gòu)體， 及其藥用鹽。
18. 一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的式I化合物的方法，所述方法包括 用三氟甲基三甲基硅烷和合適的氟化物處理式II化合物
19.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的化合物，其用作用于治療和/或預(yù)防與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其用作用于治療和/或預(yù)防糖尿病的治療活性物質(zhì)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的化合物，其與另一種抗糖尿病藥組合用作治療活性物質(zhì)。
25.一種用于治療和/或預(yù)防與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括將治療活性量的根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的化合物對需要它的人類或動物給藥的步驟。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療和/或預(yù)防與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈的應(yīng)用，其用于治療和/或預(yù)防糖尿病。
28.基本上如上所述的新型化合物，工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽，其中R1a至R1e，R2，R3和R5如說明書和權(quán)利要求書中所定義，并且R4表示雙環(huán)雜芳基或氰基苯基。所述化合物是糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，可用于治療和/或預(yù)防疾病如糖尿病，異常脂血癥，肥胖病，高血壓，心血管疾病，腎上腺失調(diào)或抑郁癥。
文檔編號C07D401/12GK102356068SQ201080012436
公開日2012年2月15日 申請日期2010年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者丹尼爾·洪齊格, 烏爾麗克·奧布斯特森德, 克里斯蒂安·勒納, 皮爾斯·沃爾德邁爾, 維爾納·米勒, 菲利普·普夫利格 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司