專利名稱：氟喹諾酮羧酸分子晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟喹諾酮羧酸分子晶體。具體地，本發(fā)明涉及(R)-(+)-7-(3-氨基-2， 3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩-1-基)-1，4_ 二氫-4-氧代喹啉_3_羧酸的分子晶體。
背景技術(shù)：
合成抗微生物劑如萘啶酸、吡咯米酸等已知為治療由革蘭氏陰性微生物引起的感染性疾病的藥物。但是，它們對(duì)難控制的疾病如假單胞菌病等僅呈現(xiàn)出不足的效應(yīng)。在另一方面，已開發(fā)在6位由氟原子取代的喹諾酮羧酸衍生物，例如諾氟沙星、 氧氟沙星和環(huán)丙沙星，或者在8位由氯原子取代的喹諾酮羧酸衍生物(日本專利特開 (ko-kai) 225181/1986、90183/1984)，并且由于它們的強(qiáng)抗微生物活性而在臨床上使用。這些常規(guī)合成抗微生物劑的缺點(diǎn)在于活體內(nèi)吸收率不足，僅提供低生物利用度， 并且對(duì)革蘭氏陽(yáng)性微生物的抗微生物活性不高。因此，期望開發(fā)這樣的抗微生物劑，其對(duì)包括抗性細(xì)菌在內(nèi)的革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性微生物具有強(qiáng)抗微生物活性，并且具有優(yōu)異的活體內(nèi)吸收率。活性藥物成分(“API”)通常是有機(jī)分子，取決于它們的制備方法，可以不同有機(jī)晶形存在。這樣的不同分子晶形可實(shí)際上影響包含這些API的藥物組合物，例如它們的加工性、物理和化學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性等。因此，期望提供具有優(yōu)異性質(zhì)的API的分子晶形。具體地，非常期望提供用于制備新抗感染藥物組合物的具有有利性質(zhì)的氟喹諾酮羧酸的分子晶形。

發(fā)明內(nèi)容
概括而言，本發(fā)明提供氟喹諾酮羧酸的特定分子形式。在一方面，本發(fā)明提供(R)-(+)_7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7_六氫-IH-氮雜罩 -1-基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的特定分子形式。在另一方面，本發(fā)明提供(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩 -1-基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的穩(wěn)定分子形式。在另一方面，本發(fā)明提供(R)-(+)_7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7_六氫-IH-氮雜罩-1-基)-1,4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于X-射線粉末衍射 (“XRPD，，)光譜包含在 2 θ 角 10. 6、15、19. 7,21. 1 和 22° 士0. 2° 的峰。在另一方面，本發(fā)明提供(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩 -1-基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于DSC (示差掃描量熱法) 熔融峰在288°C。在另一方面，本發(fā)明提供(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩 -1-基)-1，4_二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于1V NMR光譜具有在幻.3、 27. 7,41. 1,54. 5,116. 6 和 153. 5ppm 的峰。
3
在另一方面，本發(fā)明提供(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩 -1-基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于pKa值為5. 65和9. 91。在另一方面，本發(fā)明提供包含(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形的藥物組合物，所述分子晶形的特征在于X-射線粉末衍射(“XRPD”)光譜包含在2 θ角10. 6、15、19. 7、21. 1和22° 士0. 2° 的峰；或者DSC熔融峰在；或者13C NMR光譜具有在23. 3、27. 7、41. 1、54· 5、116. 6和 153. 5ppm的峰；或者pKa值為5. 65和9. 91。在另一方面，本發(fā)明提供包含(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形的藥物組合物，所述分子晶形的特征在于X-射線粉末衍射(“XRPD”)光譜包含在2 θ角10. 6、15、19. 7、21. 1和22° 士0. 2° 的峰；DSC熔融峰在288 "C ；并且13C NMR光譜具有在23. 3,27. 7,41. 1,54. 5、116. 6和 153. 5ppm 的峰。在另一方面，本發(fā)明提供包含(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形的藥物組合物，所述分子晶形的特征在于X-射線粉末衍射(“XRPD”)光譜包含在2 θ角10. 6、15、19. 7、21. 1和22° 士0. 2° 的峰；DSC 熔融峰在 ； 13C NMR 光譜具有在 23. 3、27. 7、41. 1、54. 5、116. 6 和 153. 5ppm 的峰；并且pKa值為5. 65和9. 91。由以下詳述和權(quán)利要求及附圖顯而易見本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)。


各圖的簡(jiǎn)述如下。圖1表示貝西沙星(besifloxacin)HCl的結(jié)構(gòu)。圖2表示貝西沙星HCl，批次050956330的pH_溶解度曲線。圖3表示貝西沙星HCl鹽，批次050956330的吸濕性。圖4表示貝西沙星游離堿，批次2325-288的吸濕性。圖5表示貝西沙星HC1，批次051157469的示差掃描量熱法。圖6表示貝西沙星游離堿，批次2325-282-0的示差掃描量熱法和熱重分析。圖7表示貝西沙星HCl鹽，批次051157469的X-射線粉末衍射分析總結(jié)。圖8表示貝西沙星游離堿，批次2325-293的X-射線粉末衍射分析總結(jié)。圖9表示貝西沙星HCl鹽和游離堿的X-射線粉末衍射分析圖樣的疊加。圖10表示由有機(jī)溶劑平衡樣品(貝西沙星HCl鹽)獲得的過量固體的X-射線粉末衍射分析圖樣。圖11表示由有機(jī)溶劑平衡樣品(貝西沙星游離堿)獲得的過量固體的X-射線粉末衍射分析圖樣。圖12表示配制的貝西沙星眼用混懸劑中的貝西沙星游離堿(0. 6% )的X-射線粉末衍射分析鑒定。圖13表示X-射線粉末衍射分析檢測(cè)ISV-403藥品中的貝西沙星HCl的靈敏度的圖。圖14表示第二實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的批次14104J的貝西沙星HCl參照標(biāo)準(zhǔn)品的2_40度2 θ的X-射線粉末衍射分析圖樣。圖15表示第二實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的貝西沙星HCl和Bausch & Lomb生產(chǎn)的貝西沙星游離堿的3-40度2 θ的X-射線粉末衍射分析圖樣。圖16表示第一實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的貝西沙星HCl批次、第二實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的貝西沙星HCl 參照標(biāo)準(zhǔn)品和Bausch & Lomb生產(chǎn)的貝西沙星游離堿的4_16度2 θ的X-射線粉末衍射分析圖樣。圖17表示第二實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的貝西沙星HCl批次和Bausch & Lomb生產(chǎn)的貝西沙星游離堿的4-16度2 θ的X-射線粉末衍射分析圖樣。圖18表示用于摻加(spiking)研究樣品的X_射線粉末衍射分析圖樣，其中將貝西沙星游離堿批次2325-293摻加入第一實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的貝西沙星HCl BL8/R&D/07/001批次 2中以確定指示漸增的游離堿含量的峰。圖19表示用于摻加研究的樣品的X-射線粉末衍射分析圖樣，其中將貝西沙星游離堿批次2325-293摻加入第二實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的貝西沙星HCl參照標(biāo)準(zhǔn)品中。圖20表示貝西沙星HCL鹽和貝西沙星游離堿的C NMR譜圖。圖21表示三個(gè)批次的貝西沙星游離堿的平均X-射線粉末衍射分析圖樣。圖22表示貝西沙星HCl參照標(biāo)準(zhǔn)品和貝西沙星游離堿的X-射線粉末衍射分析圖樣。圖23表示貝西沙星游離堿，批次2325-293的X-射線粉末衍射分析峰表。圖M表示貝西沙星HCl參照標(biāo)準(zhǔn)品和貝西沙星游離堿批次2325-293的X-射線粉末衍射分析圖樣的比較。圖25表示貝西沙星游離堿的主X-射線粉末衍射分析峰的表。發(fā)明詳述用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“控制”還包括降低、緩解、改善和預(yù)防。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定”指在初始制備材料后2周時(shí)間，如XRPD圖樣中的多個(gè)峰
顯示，晶體結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變。概括而言，本發(fā)明提供(R)-(+)_7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7_六氫-IH-氮雜罩 -1-基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的穩(wěn)定分子晶體。在整個(gè)本公開和權(quán)利要求書中，(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩-1-基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸也稱為貝西沙星。(R) - (+) -7- (3-氨基-2,3,4,5,6,7-六氫-IH-氮雜罩基)_1，4_ 二氫 ~4~ 氧代喹啉-3-羧酸的合成公開于美國(guó)專利5，447，926中，通過援引全文并入本文。據(jù)觀察，貝西沙星HCL鹽(貝西沙星的HCl加成鹽)略溶于水，微溶于甲醇和乙醇， 不溶于乙腈和異丙醇。貝西沙星具有2個(gè)在整個(gè)2-12的pH范圍中可離子化的官能團(tuán)，即羧酸和伯胺。這些官能團(tuán)在PH 5. 5-9.0離子化形成兩性離子，其結(jié)晶為極微溶(約0. Img/ mL)的固體。因此，觀察到貝西沙星HCl在水性介質(zhì)(pH>4)中轉(zhuǎn)化成不含相反離子的新晶相(以下稱為“游離堿”)。獨(dú)立的光譜研究證實(shí)該游離堿是兩性離子分子晶體。在PH> 9和pH < 5時(shí)，貝西沙星的溶解度作為pH的函數(shù)增加至最大約10mg/mL(pH 3)。將pH-溶解度曲線擬合入Henderson-Hasselhch方程，假定固有溶解度為0. 074mg/mL,并且羧酸和伯胺基團(tuán)的PKa分別估計(jì)為5. 65和9. 91。
鑒定了貝西沙星游離堿和HCl鹽特有的粉末X-射線衍射(XRPD)圖樣。根據(jù) DSC(示差掃描量熱法)檢測(cè)，這些形式還具有特有的熔融溫度。據(jù)觀察，游離堿的熔融峰在 288°C，相比之下，HCL鹽則在321.5°C。兩種固體的熔融均伴有分解。根據(jù)藥品的XRPD分析，未觀察到HCl鹽的跡象，然而，始終存在與游離堿相伴的峰。在pH 6.5(產(chǎn)品pH)的溶液中，貝西沙星游離堿具有最低溶解度。因此，可能在產(chǎn)品生產(chǎn)期間所有HCl鹽轉(zhuǎn)化成游離堿。這些研究表明貝西沙星的游離堿是藥品中的主要晶相。貝西沙星是目前開發(fā)用于治療眼感染的抗生素的氟氯喹諾酮。用貝西沙星的HCl 加成鹽作為活性藥物成分(“API”)原料生產(chǎn)藥品。貝西沙星HCl鹽的分子量為430。貝西沙星HCL的結(jié)構(gòu)示于圖1。研究了貝西沙星HCl鹽的物理-化學(xué)性質(zhì)，并且闡明了在藥物組合物中含有貝西沙星的固相。將貝西沙星HCl鹽批次050956330和051157469用于配制藥物組合物。這二個(gè)批次被認(rèn)為是在許多研究中用于配制藥品的代表性材料，并且滿足所有規(guī)定。此外，使用下述方法制備游離堿的若干實(shí)驗(yàn)室批次。這些批次指定為2325-293、2325-288和2325-282號(hào)。MlBurrell Wrist Action 75 M色譜系統(tǒng)HP 1100配有光電二極管陣列檢測(cè)器。HP chemstation軟件差示掃描量熱儀(DSC)，PerkinElmer, PyrisMettler 天平，AE160 型Accumet 925 pH/離子計(jì)Rigaku Miniflex XRPD 單位 CuK α 源(30kVI15rnA)熱重分析儀，TA Instruments吸濕分析儀，MB-300W型，VTI corporation高效液相餼譜(HPLC)法使用反相梯度HPLC法分析貝西沙星溶解度樣品。以下列出條件
權(quán)利要求
1.(R) - (+) -7- (3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩-1-基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于X-射線粉末衍射(“XRPD”)光譜包含在2 θ角 10. 6、15、19· 7、21· 1 和 22° 士0. 2° 的峰。
2.(R) - (+) -7- (3-氨基-2,3,4,5,6,7-六氫-IH-氮雜罩基)_1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于示差掃描量熱法(“DSC”)熔融峰在288°C。
3.(R) - (+) -7- (3-氨基-2,3,4,5,6,7-六氫-IH-氮雜罩基)_1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于1V NMR光譜具有在23. 3,27. 7,41. 1,54. 5、116. 6和 153. 5ppm 的峰。
4.(R) - (+) -7- (3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于pKa值為5. 65和9. 91。
5.(R) - (+) -7- (3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩-1-基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于X-射線粉末衍射(“XRPD”)光譜包含在2 θ角 10. 6、15、19· 7、21· 1 和 22° 士0. 2° 的峰；DSC 熔融峰在 288°C ;13C NMR 光譜具有在 23. 3、 27. 7,41. 1,54. 5,116. 6 和 153. 5ppm 的峰；并且 pKa 值為 5. 65 和 9. 91。
6.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5， 6，7-六氫-IH-氮雜罩-1-基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形。
7.藥物組合物，其包含(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩 -1-基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，所述分子晶形的特征在于X-射線粉末衍射(“XRPD”)光譜包含在2 θ角10. 6、15、19. 7、21. 1和22° 士0. 2°的峰；DSC熔融峰在 2880C ；并且 13C NMR 光譜具有在 23. 3,27. 7,41. 1,54. 5、116. 6 和 153. 5ppm 的峰。
8.藥物組合物，其包含(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩 -1-基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，所述分子晶形特征在于X-射線粉末衍射(“XRPD”)光譜包含在2 θ角10. 6、15、19. 7,21. 1和22° 士0. 2°的峰；DSC熔融峰在 2880C ； 13C NMR 光譜具有在 23. 3,27. 7,41. 1,54. 5、116. 6 和 153. 5ppm 的峰；并且 pKa 值為 5. 65 和 9. 91。
9.治療個(gè)體的細(xì)菌感染的方法，其包括向所述個(gè)體給予足量的權(quán)利要求6-8中的任一項(xiàng)所述的藥物組合物，并且所述給予的頻率足以治療所述細(xì)菌感染。
10.制備貝西沙星((R)-⑴-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-IH-氮雜罩-1-基)-1， 4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸)的分子晶體的方法，其包括(a)將期望量的貝西沙星的可溶性鹽溶于溶劑(例如水)中以形成溶液；(b)將所述溶液的pH調(diào)至約6. 2-約6. 8的范圍中的值；以及(c)允許足夠的時(shí)間以形成所述貝西沙星的分子晶體。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其還包括回收所述貝西沙星的分子晶體。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其還包括將回收的分子晶體的大小降至納米或微米大小顆粒的步驟。
全文摘要
(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-氮雜-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于以下特征中的至少一種(a)X-射線粉末衍射(“XRPD”)光譜包含在2θ角10.6、15、19.7、21.1和22°±0.2°的峰；(b)DSC熔融峰在288℃；(c)13C NMR光譜具有在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6和153.5ppm的峰；以及(d)pKa值為5.65和9.91。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102369189SQ201080013683
公開日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2010年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月25日
發(fā)明者H·M·小金 申請(qǐng)人:博士倫公司