專利名稱：魯比前列酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種制造魯比前列酮的高效合成方法。
背景技術(shù)：
魯比前列SM (lubiprostone), 7-[ (IR, 3R, 6R, 7R) -3-(1, 1- 二氟戊基)-3-羥基-8-氧基-2-氧雜雙環(huán)[4.3.0]壬-7-基]庚酸，為藥品Amiiiza 的有效醫(yī)藥成份(API ；原料藥)，Amitiza 為用于治療成人慢性特發(fā)性便秘的腸胃病藥。Amitiza 由SucampoPharmaceuticals公司銷售，且于2006年I月31日經(jīng)美國食品藥物管理局(FDA)批準。其亦于2008年4月29日經(jīng)FDA批準用于治療18歲及以上成年女性便秘型大腸急躁癥(ISB-C)。Amitiza 亦經(jīng)臨床測試以用于其他胃腸病癥。魯比前列酮為一種雙環(huán)13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-前列腺素El衍生物(也稱為所謂的13，14-二氫-15-酮基-前
列腺素衍生物)。前列腺素具有前列腺烷酸骨架，其為C2 0脂肪酸。
權(quán)利要求
1.一種魯比前列酮的合成方法，其包含: a)偶合環(huán)戊烯酮I與有機銅化合物III以提供式IV化合物， b)在催化劑存在下將該式IV化合物與氫氣反應(yīng)以提供式V化合物， c)氧化該式V化合物以提供式VI化合物，及 d)將該式VI化合物轉(zhuǎn)化為魯比前列酮。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)包含藉助于酶來水解該異丙酯。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)包含將式VI化合物轉(zhuǎn)化為式VII化合物的步驟。
4.一種式III化合物的合成方法，其包含: a)將式VIII化合物與式XI的經(jīng)甲硅烷基保護的金屬乙炔化合物反應(yīng)，其中M為金屬離子，以提供式IX化合物； b)用還原劑及脫甲硅烷基劑處理該式IX化合物以提供式X化合物， c)將該式X化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物，及 d)將該式II化合物轉(zhuǎn)化為III。
5.如權(quán)利要求4的方法，其中該式XI化合物的M為Li。
6.如權(quán)利要求4的方法，其中式VIII化合物與式XI的經(jīng)甲硅烷基保護的金屬乙炔化合物的反應(yīng)是在劉易斯酸化 合物存在下進行。
7.如權(quán)利要求6的方法，其中該劉易斯酸化合物為BF3。
8.如權(quán)利要求4的方法，其中步驟b)中的該還原劑為氫化物還原劑。
9.如權(quán)利要求8的方法，其中該氫化物還原劑為金屬氫化物，其中該金屬是選自鋁、硼及釕。
10.如權(quán)利要求4的方法，其中步驟b)中的該脫甲硅烷基劑為烷氧化物或氟化物試劑。
11.如權(quán)利要求10的方法，其中該烷氧化物試劑為NaOMe。
12.如權(quán)利要求4的方法，其中步驟b)是在一個反應(yīng)容器中進行而不用分離中間體。
13.如權(quán)利要求4的方法，其中步驟c)該式X化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物包含: 首先通過將X與三取代的氫化錫在引發(fā)劑存在下反應(yīng)來連接SnR8R9Rw以產(chǎn)生式II’化合物，及通過將該式II’化合物與堿及芐化劑反應(yīng)而將R7自H轉(zhuǎn)化為R14Bn以產(chǎn)生該式II化合物
14.如權(quán)利要求4的方法，其中步驟c)該式X化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物包含: 首先通過將其中R7為H的該式X化合物與堿及芐化劑反應(yīng)而將R7自H轉(zhuǎn)化為R14Bn以產(chǎn)生式X’化合物，及隨后通過將該式X’化合物與三取代的氫化錫在引發(fā)劑存在下反應(yīng)來安裝SnR8R9Rw以產(chǎn)生該式II化合物
15.如權(quán)利要求4的方法，其中步驟c)該式X化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物包含:首先通過將其中R7為H的式X化合物與堿及芐化劑反應(yīng)而將R7自H轉(zhuǎn)化為R14Bn以產(chǎn)生式X’化合物，及隨后通過將該式X’化合物與Cp2Zr (H) Cl隨后與MeLi反應(yīng)來安裝ZrCp2Me以產(chǎn)生該式II化合物
16.如權(quán)利要求4的方法，其中步驟c)該式X化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物包含: 首先通過將其中R7為H的該式X化合物與堿及芐化劑反應(yīng)而將R7自H轉(zhuǎn)化為R14Bn以產(chǎn)生式X’化合物，及隨后通過將該式X’化合物與Cp2ZrCl2、t-BuMgCl隨后與I2反應(yīng)來安裝I以產(chǎn)生該式II化合物
17.如權(quán)利要求4的方法，其中步驟d)該式II化合物轉(zhuǎn)化為III包含:將其中R15為SnR8R9R10或I且R7為BnR14的該式II化合物與有機金屬化合物隨后與MeCu (CN) Li或2-噻吩基Cu (CN) Li反應(yīng)
18.如權(quán)利要求17的方法，其中該有機金屬化合物為t-BuL1、S-BuLi或n_BuLi。
19.一種式(9)化合物(7-((IR，2R，3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(4，4-二氟-3-氧基辛基)-5-氧基環(huán)戊基)庚酸異丙酯)
20.一種式(10)化合物(7-((IR，2R，3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(4，4-二氟-3-氧基辛基)-5-氧基環(huán)戊基)庚酸)
21.一種式(7)化合物(7-((lR，2R，3R)-2-((lE，5E)-3-(芐氧基)_4，4_ 二氟羊_1，5-二烯基)-3-(叔丁基二甲基甲娃燒氧基)-5-氧基環(huán)戍基)庚-5-烯酸(Z)-異丙酯)
22.—種式X化合物，其中R7為H，且雙鍵位于C5與C6之間、位于C6與C7之間或不存在；且選自由以下化合物組成的群: IM5((E)-4, 4- 二氟辛-5-烯-1-炔_3_醇)；式頂5b化合物(亦即X ；R7=H ；4，4-二氟辛-1-炔-3-醇);式 IM5c 化合物(亦即 X;R7=H，C6-C7 雙鍵；(E)-4，4-二氟辛-6-烯-1-炔-3-醇)
23.—種純化魯比前列酮的方法，其包含形成魯比前列酮的鹽的步驟。
24..如權(quán)利要求23的方法，其中該鹽為胍鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供制造及純化魯比前列酮的方法。本發(fā)明還提供了其中間化合物和其制備方法。
文檔編號C07D311/94GK103180306SQ201080069628
公開日2013年6月26日 申請日期2010年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月15日
發(fā)明者朱利安·保羅·漢史克, 劉元蓮, 夏立振, 陳勇發(fā) 申請人:神隆(昆山)生化科技有限公司