專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性地涉及抗病毒化合物，以及更具體地涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS5A蛋白質(zhì)功能的化合物、包含這種化合物的組合物，以及抑制NS5A蛋白質(zhì)功能的方法。
背景技術(shù)：
HCV是主要的人類(lèi)病原體，其在世界范圍內(nèi)感染約一億七千萬(wàn)人一大致是I型人類(lèi)免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。HCV的現(xiàn)行護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(其采用PEG化的干擾素(pegylated-1nterferon)和利巴韋林(ribavirin)的組合)在實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒響應(yīng)上具有非最佳成功率，并且造成許多副作用。因此，明顯和迫切地需要開(kāi)發(fā)用于治療HCV感染的有效療法。HCV是正鏈RNA病毒?；趯?duì)所推斷氨基酸序列進(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已經(jīng)把HCV歸類(lèi)為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨(dú)立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過(guò)翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編 碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性，這是由于所編碼的RNA依賴性RNA聚合酶(其缺乏校讀能力)的高誤差率所致。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，并且已經(jīng)描述了多于50種的亞型(分布在全世界)。HCV遺傳異質(zhì)性的臨床意義已證實(shí)在單一療法治療期間出現(xiàn)突變的傾向，因此需要其它治療選項(xiàng)供使用?；蛐蛯?duì)于發(fā)病機(jī)制和療法的可能調(diào)節(jié)劑作用仍然難以捉摸。單鏈HCV RNA基因組的長(zhǎng)度大約是9500個(gè)核苷酸，并且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由大約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV來(lái)說(shuō)，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，并且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，并且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，通過(guò)充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，并且?guī)椭鶱S3和其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3-NS4A絡(luò)合物的形成對(duì)于適當(dāng)?shù)牡鞍酌富钚?導(dǎo)致裂解事件的蛋白水解效率提高)是必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本文也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶，在用其它HCV蛋白質(zhì)(包括NS5A)于復(fù)制酶絡(luò)合物中復(fù)制HCV中涉及所述酶。選擇性抑制HCV病毒復(fù)制的可用于治療HCV感染患者的化合物是期望的。具體而言，期望可有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白描述在例如下列文獻(xiàn)中:S.L.Tan, et al., Virology, 284:1-12 (2001) ; K.-J.Park, et al., J.Biol.Chem., 30711-30718(2003) ; T.L.Tel I inghuisen, et al., Nature, 435, 374 (2005) ; R.A.Love, e t al., J.Virol, 83, 4395 (2009) ;N.Appel, et a 1., J.Biol.Chem., 281, 9833 (2006) ; L.Huang, J.Biol.Chem.，280，36417 (2005) ; C.Rice, etal.，TO2006093867。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┦?I)化合物或其藥用鹽，
權(quán)利要求
1.化合物或其藥用鹽，所述化合物選自:(2- ((2S, 5S) -2- (7- ((2- ((2S, 5S) -1- ((2S) ~2~ (4, 4- 二氟環(huán)己基)~2~ ((甲氧基擬基)氨基)乙?；?-5-甲基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1H-萘并[1，2-d]咪唑-2-基)-5-甲基-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯； ((IS)-1-(((2S，5S)-2-(5-((2-((2S，5S)-1-(((甲氧基羰基)氨基)(四氫 _2H_ 吡喃-4-基)乙?；?-5-甲基-2-卩比咯烷基)-1Η-萘并[1，2-d]咪唑-7-基)乙炔基)-1Η_苯并咪唑-2-基)-5-甲基-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S, 4S) -2- (5- ((2- ((2S, 4S) -1- ((2S) ~2~ ((甲氧基擬基)氨基)-3-甲基丁?；?-4_甲基-2-吡咯烷基)-1H-萘并[l，2-d]咪唑-7-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -2- ((2S, 4S) -2- (7- ((2- ((2S, 4S) -1- ((2S) ~2~ ((甲氧基擬基)氨基)~2~ (四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-4-甲基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1Η-萘并[l，2-d]咪唑-2-基)-4-甲基-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1-(((3S, 5R) -3- (5- ((2- ((3S, 5R) ~2~ ((2S) ~2~ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁?；?-5-甲基-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1H-萘并[1，2-d]咪唑-7-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-基)羰基)_2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；和 ((IS) -2- ((3S, 5R) -3- (7- ((2- ((3S, 5R) ~2~ ((2S) ~2~ ((甲氧基羰基)氨基)~2~ (四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己_3_基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1H-萘并[1，2-d]咪唑-2-基)-5-甲基-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-2-氧代-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯。
2.組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽和藥用載體。
3.權(quán)利要求2的組合物，其還包含一種或兩種具有抗-HCV活性的另外化合物。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述另外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述干擾素選自干擾素ci2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α2Α和淋巴細(xì)胞樣干擾素τ。
6.權(quán)利要求3的組合物，其中所述另外化合物中的至少一種選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、可提高I型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
7.權(quán)利要求3的組合物，其中所述另外化合物中的至少一種對(duì)抑制靶標(biāo)的功能以治療HCV感染是有效的，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質(zhì)、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白質(zhì)和MPDH。
8.治療患者中的HCV感染的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其還包括在給藥權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽之前、之后或同時(shí)給藥一種或兩種具有抗-HCV活性的另外化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述另外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α2Α和淋巴細(xì)胞樣干擾素τ。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述另外化合物中的至少一種選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、可提高I型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述另外化合物中的至少一種對(duì)抑制靶標(biāo)的功能以治療HCV感染是有效的，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B 蛋白質(zhì)、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白質(zhì)和MPDH。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物和方法。本申請(qǐng)還披露了含有這種化合物的藥物組合物和使用在治療HCV感染中使用這些化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D405/14GK103153986SQ201080069468
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2010年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月4日
發(fā)明者J.L.羅米恩 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司