專利名稱：β-腎上腺激動素萊克多巴胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種藥物β -腎上腺激動素萊克多巴胺的合成方法。
背景技術(shù)：
萊克多巴胺(英文名Ractopamine hydroc hloride)的分子式為C18H23NO3,其鹽酸 鹽分子式為C18H23NO3 · HC1，化學(xué)名稱1-(4-羥基苯基)-2-[1_甲基-3-(4-羥基苯基)丙 胺基]-乙醇鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)如下鹽酸萊克多巴胺，商品名為培林(Paylean)，為美國禮萊(Eli Lilly)公司于1999 年研究開發(fā)，是一類結(jié)構(gòu)和功能類似腎上腺素和去甲腎上腺素的苯乙醇胺類衍生物，于當(dāng) 年通過美國食品與藥物管理局(FDA)認(rèn)證，屬于高科技產(chǎn)品。其(R，R)-旋光異構(gòu)體具有較 強(qiáng)的生物活性，在醫(yī)藥上可作為一種強(qiáng)心藥物，用于治療充血性心力衰竭癥，并可用于治療 肥胖癥和肌肉萎縮等癥；其混旋物的鹽酸鹽可以降低酮體脂肪含量，提高肌肉蛋白生長，并 能盡快從體內(nèi)排除，不存在殘留的危險。該公司公開的鹽酸萊克多巴胺合成方法路線較長， 原料來源困難，反應(yīng)過程中副產(chǎn)物較多，分離純化困難，成本較高。經(jīng)檢索，有關(guān)萊克多巴胺的合成方法文獻(xiàn)報道的不少，現(xiàn)列舉如下一、專利號為CN94111947. 5、公開號為CN1116620、專利權(quán)人為中國科學(xué)院成都有 機(jī)化學(xué)研究所，公開的名稱為“一種β -擬腎上腺素興奮劑型飼料添加劑的合成方法”，其 反應(yīng)路線如下1.覆盆子酮在醇和碳酸鹽的體系中與鹽酸羥胺反應(yīng)，制得覆盆子酮肟，然后在常 壓加熱下催化氫化得到1-甲基-3-4 (4-羥基苯基)_丙胺。
CH,2.將1-甲基-3-(4-羥基苯基)_丙胺、ω-溴-對羥基苯乙酮和三乙胺于四氫 呋喃中避光反應(yīng)，然后加氯化氫的乙醇溶液酸化，生成中間產(chǎn)物1-(4-羥基苯基)-2-[1-甲 基-3- (4-羥基苯基)-苯胺基]-乙酮的鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種β-腎上腺激動素萊克多巴胺的合成方法，其特征在于，包含如下步驟(1)將對羥基苯乙酮溶于有機(jī)溶劑A中，在堿性條件下和酰氯反應(yīng)，對羥基苯乙酮和酰 氯的摩爾比為1 :1.0-2.0，于40、01時回流2-池，同時蒸餾出有機(jī)溶劑4，經(jīng)冷卻結(jié)晶，制 得酯化物苯甲酸(4-乙酰苯基)酯；(2)將所述酯化物溶于有機(jī)溶劑B中，加熱至2(T80°C，按酯化物與溴1:1. (Γ3. 0的摩 爾比滴加液溴，反應(yīng)l_3h，經(jīng)冷卻結(jié)晶，制得溴化物苯甲酸(4-溴乙酰苯基)酯；(3)將覆盆子酮溶于有機(jī)溶劑C中，通入氨氣，在0.Γ0. 7MPa的氨氣壓力下催化反應(yīng) 3-5h ；然后通入壓力0. 5-1. OMPa的氫氣反應(yīng)10-1 ，過濾，將濾液中有機(jī)溶劑C蒸餾出來， 加入乙酸乙酯精制，將得到的固體洗滌、干燥，得到胺化物1-甲基-3- (4-羥基苯基)-丙 胺；(4)將所述溴化物和胺化物以1:0.5-1. 0的摩爾比溶于有機(jī)溶劑D中，在堿性條件下 常溫反應(yīng)3- ，結(jié)晶，抽濾洗滌，得到縮合產(chǎn)物苯甲酸[1-甲基-3- (4-羥基苯基)-丙胺 基]-乙酰苯酯；(5)將所述縮合產(chǎn)物溶于鹽酸和醇的混合溶液中，于2(TlO(TC下反應(yīng)40-50h，冷卻結(jié) 晶，抽濾洗滌，經(jīng)烘干，得到水解產(chǎn)物1- (4-羥基苯基)-2-[1_甲基-3- (4-羥基苯基)-丙 胺基]-乙酮；(6)將所述水解產(chǎn)物溶于醇溶劑中，在氫氣壓力0.2^0. 8MPa、溫度為1(T80°C條件下催 化反應(yīng)20-2 ，然后冷卻，抽濾，濾液經(jīng)蒸餾，真空干燥，得到終產(chǎn)物萊克多巴胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)和步驟(4)中堿性條件 下的PH值應(yīng)大于12，堿性物質(zhì)為碳酸鹽、碳酸氫鹽和氫氧化物中的一種，或者為任意兩者 的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中酰氯為氯乙酰氯、磺 酰氯、苯甲酰氯、甲基磺酰氯或2，4- 二氯苯乙酰氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑A為苯、甲苯或二甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑B為氯仿、四氯化碳或二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑C為甲醇、乙醇、正丁醇 或N，N-二甲基甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)和步驟(6)催化時的催 化劑為活性炭、鈀-活性炭或雷尼鎳。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中有機(jī)溶劑D為乙酸甲 酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(5)中的鹽酸和醇的混合溶 液中氯化氫的質(zhì)量濃度為5 30%，其中醇為甲醇、乙醇或正丁醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(6)中的醇溶劑為甲醇或 乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開一種藥物β-腎上腺激動素萊克多巴胺的合成方法，包括對羥基苯乙酮在堿性條件下和酰氯反應(yīng)，制得酯化物苯甲酸(4-乙酰苯基)酯；將得到的酯化物與溴反應(yīng)得溴化物；將覆盆子酮和氨氣、氫氣反應(yīng)得胺化物；將所述溴化物和胺化物反應(yīng)，得到縮合產(chǎn)物苯甲酸[1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺基]-乙酰苯酯；將所述縮合產(chǎn)物溶于鹽酸和醇的混合溶液中，得水解產(chǎn)物；最后將水解產(chǎn)物催化氫化，得終產(chǎn)物萊克多巴胺。該方法收率高，副產(chǎn)物少；純度高，終產(chǎn)物萊克多巴胺含量在93%以上；原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，能耗低，基本無三廢排放，環(huán)境友好；設(shè)備和操作簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C215/60GK102070468SQ201110004968
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月12日
發(fā)明者劉秉濤, 李國亭, 楊光瑞, 王海容, 閆金霞 申請人:華北水利水電學(xué)院