專利名稱：一種抑菌酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種咪唑類抗真菌藥物化合物的合成方法，尤其是特別涉及一種抑 菌酯(士)ciS-4- [4 -[[2- (2，4-二氯苯基)-2- (1-H-咪唑甲基)_1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪甲酸乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
(士)cis-4- [4 -[[2- (2，4-二氯苯基)_2_ (1_H_ 咪唑甲基)_1，3_ 二氧戊 環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪甲酸乙酯，是一種咪唑類抗真菌酯類藥物化合物，本發(fā) 明簡稱為抑菌酯，主要用在化妝品中用于控油。美國專利US 5849279 披露了一種(士)cis-4- [4 _[[2_ (2，4_ 二氯苯基)_2_ (1-H-咪唑甲基)-1，3_ 二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪甲酸乙酯的制備方 法，該方法以另一種常用的咪唑類抗真菌化合物酮康唑(1-乙?；鵢4[4-[2-(2，4-二氯苯 基)-2 (1H-咪唑-1-甲基)-1，3 二氧戊環(huán)-4-甲氧基]苯基]-哌嗪)為起始原料，經(jīng)水解、 酯化，得到抑菌酯(士)cis-4- [4 -[[2- (2，4-二氯苯基)-2- (1-H-咪唑甲基)_1，3_二 氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪甲酸乙酯。酮康唑通常由活性脂(順-[2-(2，4-二 氯苯基)-2-(1Η-咪唑-1-基甲基)-1，3- 二氧戊環(huán)-4-基]甲醇對甲苯磺酸酯或甲磺酸 酯)與酮康唑的側(cè)鏈(1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪)經(jīng)縮合而得到。而在以哌嗪為起 始原料制備側(cè)鏈過程中，是通過乙?；磻?yīng)得到目的物中的乙酰基，比如常用的一種制備 方法是用六水哌嗪先與對硝基氯苯縮合，生成1-(4_硝基苯基)哌嗪，然后與乙酸酐反應(yīng) 得1-乙?；?4-(4-硝基苯基)哌嗪，將后者經(jīng)硝基還原、重氮化、水解后制得該品；或者以 N- (4-羥苯基)哌嗪(側(cè)鏈的水解物，為去除乙?；蟮漠a(chǎn)物)經(jīng)乙?；磻?yīng)制得。上述工藝相當(dāng)于以活性脂(順-[2- (2，4- 二氯苯基)-2- (1H-咪唑基甲 基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲醇對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)與酮康唑的側(cè)鏈(1-乙 酰基-4_(4-羥基苯基)哌嗪)經(jīng)縮合，先合成另外一種并不需要的化合物1-乙酰 基-4 [4- [2- (2，4- 二氯苯基)-2 (1H-咪唑-1-甲基)-1，3 二氧戊環(huán)_4_甲氧基]苯基]-哌 嗪，再水解去除酮康唑上的1-乙?；?，酯化而制得抑菌酯。上述方法工藝上欠合理，造成 抑菌酯生產(chǎn)成本高、周期長。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種抑菌酯(士)cis-4- [4 -[[2- (2，4-二氯苯基)_2_ (1-H-咪唑甲基)-1，3_ 二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪甲酸乙酯的制備方法， 對上述工藝進(jìn)行改進(jìn)，以活性脂與N— (4-羥苯基)哌嗪(生產(chǎn)側(cè)鏈的原料)為原料直接縮 合合成1-乙?；鵢4[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1!1-咪唑-1-甲基)_1，3 二氧戊環(huán)-4-甲 氧基]苯基]-哌嗪的水解產(chǎn)物，再經(jīng)酯化即得目標(biāo)物抑菌酯。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種抑菌酯的制備方法，包括以下步驟1)縮合反應(yīng)
將活性脂、N— (4-羥苯基)哌嗪和堿溶于溶劑中，在25 30 ！縮合反應(yīng)20 30小 時，反應(yīng)結(jié)束后加水降溫至0 5°C，攪拌下保溫1 3h，抽濾得抑菌酯縮合物；
2)酯化反應(yīng)
將步驟1)所得到的抑菌酯縮合物加堿溶于溶劑中，緩慢加入氯甲酸乙酯，加入完畢后， 控制溫度在20 30 °C，保溫反應(yīng)1 2小時，反應(yīng)結(jié)束后加水繼續(xù)攪拌2h，有機(jī)層用 水洗滌至PH到7，減壓蒸去溶劑，蒸干后加入甲基異丁基甲酮，0 5°C下保持2 4h，抽濾 得抑菌酯。所述的活性脂是指順-[2- (2，4- 二氯苯基)-2- (1H-咪唑-1-基甲基)-1，3_ 二氧 戊環(huán)-4-基]甲醇對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，可采用市售商品或按已知的方法合成。綜合反應(yīng)中，所述的活性脂與N— (4-羥苯基)哌嗪的摩爾比為1 :0. 9 1. 1。縮合反應(yīng)溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選 二甲基亞砜。綜合反應(yīng)得到的抑菌酯縮合物即酮康唑的水解產(chǎn)物，經(jīng)酯化可得目的物抑菌酯。酯化反應(yīng)溶劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，優(yōu)選二氯甲烷。所述的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉，優(yōu)選氫氧化鉀。酯化反應(yīng)中抑菌酯縮合物與氯甲酸乙酯的摩爾比為1: 0.9 1.1。經(jīng)過上述方法得到的抑菌酯可純化得到含量大于97%的純品，將抑菌酯加熱溶于 丙酮中，加入活性炭，保溫回流，過濾，濾液濃縮后加水降溫至O 5°C，攪拌下保溫1 3h， 抽濾得抑菌酯純品。本發(fā)明的抑菌酯的制備方法，以活性脂與N—(4-羥苯基)哌嗪為原料直接縮合 合成1-乙酰基_4[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1!1-咪唑-1-甲基)_1，3 二氧戊環(huán)-4-甲氧 基]苯基]-哌嗪的水解產(chǎn)物，再經(jīng)酯化即得目標(biāo)物，省去了不必要的乙?；退獠襟E，工 藝過程合理，反應(yīng)條件溫和，能縮短抑菌酯的生產(chǎn)周期和降低其生產(chǎn)成本，較現(xiàn)有的合成方 法，產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均有所提高，精制后抑菌酯含量大于97%。下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。本發(fā)明的保護(hù)范圍并不以具體實(shí)施 方式為限，而是由權(quán)利要求加以限定。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
根據(jù)本發(fā)明方法制備抑菌酯(士)cis-4- [4 -[[2- (2，4-二氯苯基)-2- (1-H-咪 唑甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪甲酸乙酯，包括以下步驟 1、縮合反應(yīng)
在干燥的500ml三口瓶中，加入473g 二甲基亞砜，130g活性脂、50g N—(4-羥苯基) 哌嗪、21g氫氧化鉀，控制溫度在30°C保溫反應(yīng)24小時，反應(yīng)畢，加入純化水520g，加入完 畢后降溫至5°C，攪拌保溫2h，抽濾得抑菌酯縮合物，縮合收率85%左右。2、酯化反應(yīng)
在三口瓶中加入322g 二氯甲烷，50g抑菌酯縮合物，52g碳酸鉀后，緩慢加入11. 9g氯 甲酸乙酯，加入完畢后，控制溫度在25°C，保溫反應(yīng)4小時，反應(yīng)畢，緩慢加入108g純化水，加入完畢后，繼續(xù)攪拌2h，有機(jī)層用純化水分三次水洗至PH到7，水洗后減壓蒸二氯甲烷， 蒸干后加入60ml甲基異丁基甲酮，0 5°C下保持2 4h，抽濾得抑菌酯，酯化收率80%左
右ο 將抑菌酯加熱溶于8倍量的丙酮中，加入0. 5倍量的活性炭，回流保溫0. 5h，降溫 至不回流，抽濾除去活性炭，濾液濃縮至抑菌酯重量的5倍量，濃縮結(jié)束后加水降溫至0 5°C，攪拌下保溫1 3h，抽濾得類白色結(jié)晶性粉末。經(jīng)分析，抑菌酯含量大于97%。實(shí)施例2
根據(jù)本發(fā)明方法制備抑菌酯(士)cis-4- [4 -[[2- (2，4-二氯苯基)-2- (1-H-咪 唑甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪甲酸乙酯，包括以下步驟 1、縮合反應(yīng)
在干燥的500ml三口瓶中，加入473g 二甲基亞砜，130g活性脂、50g N—(4-羥苯基) 哌嗪、21g氫氧化鉀，控制溫度在25°C保溫反應(yīng)24小時，反應(yīng)畢，加入純化水520g，加入完 畢后降溫至0°C，攪拌保溫2h，抽濾得抑菌酯縮合物。2、酯化反應(yīng)
在三口瓶中加入184g乙酸乙酯，50g抑菌酯縮合物，52g碳酸鉀后，緩慢加入11.9g氯 甲酸乙酯，加入完畢后，控制溫度在20°C，保溫反應(yīng)4小時，反應(yīng)畢，緩慢加入108g純化水， 加入完畢后，繼續(xù)攪拌2h，有機(jī)層用純化水分三次水洗至PH到7，水洗后減壓蒸乙酸乙酯， 濃縮到體積為150ml，0 5°C下保持2 4h，抽濾得抑菌酯酯化物。將抑菌酯加熱溶于8倍量的丙酮中，加入0. 5倍量的活性炭，回流保溫0. 5h，降溫 至不回流，抽濾除去活性炭，濾液濃縮至抑菌酯重量的5倍量，濃縮結(jié)束后加水降溫至0 5°C，攪拌下保溫1 3h，抽濾得抑菌酯。實(shí)施例3
根據(jù)本發(fā)明方法制備抑菌酯(士)cis-4- [4 -[[2- (2，4-二氯苯基)-2- (1-H-咪 唑甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪甲酸乙酯，包括以下步驟 1、縮合反應(yīng)
在干燥的500ml三口瓶中，加入473g 二甲基亞砜，130g活性脂、50g N—(4-羥苯基) 哌嗪、21g氫氧化鉀，控制溫度在25 30°C保溫反應(yīng)24小時，反應(yīng)畢，加入純化水520g，加 入完畢后降溫至0 5°C，攪拌保溫2h，抽濾得抑菌酯縮合物。2、酯化反應(yīng)
在三口瓶中加入322g 二氯甲烷，50g抑菌酯縮合物，52g碳酸鉀后，緩慢加入11. 9g氯 甲酸乙酯，加入完畢后，控制溫度在30°C，保溫反應(yīng)4小時，反應(yīng)畢，緩慢加入108g純化水， 加入完畢后，繼續(xù)攪拌2h，有機(jī)層用純化水分三次水洗至PH到7，水洗后減壓蒸乙酸乙酯， 濃縮到體積為150ml，0 5°C下保持2 4h，抽濾得抑菌酯酯化物。將抑菌酯加熱溶于8倍量的丙酮中，加入0. 5倍量的活性炭，回流保溫0. 5h，降溫 至不回流，抽濾除去活性炭，濾液濃縮至抑菌酯重量的5倍量，濃縮結(jié)束后加水降溫至0 5°C，攪拌下保溫1 3h，抽濾得抑菌酯。
權(quán)利要求
1.一種抑菌酯的制備方法，包括以下步驟1)縮合反應(yīng)將活性脂、N— (4-羥苯基)哌嗪和堿溶于溶劑中，在25 30 ！縮合反應(yīng)20 30小 時，反應(yīng)結(jié)束后加水降溫至0 5°C，攪拌下保溫1 池，抽濾得抑菌酯縮合物；2)酯化反應(yīng)將步驟1)所得到的抑菌酯縮合物加堿溶于溶劑中，緩慢加入氯甲酸乙酯，加入完畢后， 控制溫度在20 30 °C，保溫反應(yīng)1 2小時，反應(yīng)結(jié)束后加水繼續(xù)攪拌池，有機(jī)層用 水洗滌至PH到7，減壓蒸去溶劑，蒸干后加入甲基異丁基甲酮，0 5°C下保持2 4h，抽濾 得抑菌酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑菌酯的制備方法，其特征在于所述的活性脂是指 順-[2-(2，4- 二氯苯基)-2-(1Η-咪唑-1-基甲基)-1，3- 二氧戊環(huán)_4_基]甲醇對甲苯磺 酸酯或甲磺酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑菌酯的制備方法，其特征在于所述的綜合反應(yīng)中，活性脂 與N—(4-羥苯基)哌嗪的摩爾比為1 :0. 9 1. 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑菌酯的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、 三氯甲烷、二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑菌酯的制備方法，其特征在于酯化反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯、 二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑菌酯的制備方法，其特征在于所述的酯化反應(yīng)中，抑菌酯 縮合物與氯甲酸乙酯的摩爾比為1: 0.9 1.1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑菌酯的制備方法，其特征在于所述的堿為氫氧化鉀、氫氧 化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑菌酯的制備方法，其特征在于所述的方法還包括以下步 驟將步驟2)所得到的抑菌酯加熱溶于丙酮中，加入活性炭，保溫回流，過濾，濾液濃縮后 加水降溫至0 5°C，攪拌下保溫1 汕，抽濾得抑菌酯純品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抑菌酯(±)cis-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1-H-咪唑甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪甲酸乙酯的制備方法，以活性脂與N—(4-羥苯基)哌嗪為原料直接縮合合成1-乙?；?4[4-[2-(2,4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-甲基)-1,3二氧戊環(huán)-4-甲氧基]苯基]-哌嗪的水解產(chǎn)物，再經(jīng)酯化即得目標(biāo)物抑菌酯。本發(fā)明方法工藝過程合理，反應(yīng)條件溫和，能縮短抑菌酯的生產(chǎn)周期和降低其生產(chǎn)成本，產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均有所提高。
文檔編號C07D405/06GK102070620SQ20111002699
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月25日
發(fā)明者郭微 申請人:南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司