專利名稱：地匹福林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種地匹福林的制備方法。
背景技術(shù)：
地匹福林作為一種抗青光眼藥，主要用于治療開(kāi)角型青光眼和高眼壓癥，對(duì)閉角型青光眼虹膜切除后的殘余性青光眼及其它類型的繼發(fā)性開(kāi)角型青光眼和青光眼睫狀體炎綜合癥都有效。US 3809714報(bào)道了地匹福林的制備方法，它是用4-氯乙酰兒茶酚為原料與甲胺縮合，得到腎上腺酮，然后再與特戊酰氯發(fā)生酯化反應(yīng)，得到腎上腺酮二特戊酸酯，再經(jīng)吐/PtA還原得到的。該法的缺點(diǎn)是副反應(yīng)多，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，特戊酰氯耗量大且 PtO2比較昂貴，成本高。US 4085270也僅報(bào)道了鈀碳催化氫化將1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-芐基甲基氨基)-1-酮還原得到地匹福林這一步制備方法。US 4338455和US 4275219報(bào)道了以腎上腺素為原料，與叔丁氧重氮甲酸酯反應(yīng)，將氨基保護(hù)起來(lái)，再與特戊酰氯反應(yīng)，然后脫保護(hù)基后與鹽酸成鹽得地匹福林的方法。該法的缺點(diǎn)是原料腎上腺素成本高，中間體收率低，后處理困難。本發(fā)明是以US 3809714報(bào)道的方法作為參考，選取了便宜易得的4_氯乙酰兒茶酚為原料，與特戊酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)，再與N-甲基芐胺進(jìn)行取代反應(yīng)后，經(jīng)還原劑還原及催化氫化得到地匹福林，克服了已有技術(shù)的缺點(diǎn)，反應(yīng)路線如下
權(quán)利要求
1. 一種地匹福林的制備方法，其特征在于它包括的步驟以4-氯乙酰兒茶酚為原料與特戊酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)，再與N-甲基芐胺進(jìn)行取代反應(yīng)后，經(jīng)還原劑還原及催化氫化得到，反應(yīng)路線
2.—種地匹福林的制備方法，其特征在于包括的步驟1)在有機(jī)溶劑中，4-氯乙酰兒茶酚與特戊酰氯及堿混合，攪拌反應(yīng)2- ，抽濾，旋蒸濾液，得到黃棕色固體4-(2-氯乙?；?-1，2_ 二特戊酸苯酯。2)在有機(jī)溶劑中，將N-甲基芐胺、堿和KI混合，降溫至0°C，滴加4-(2-氯乙?；?-1， 2- 二特戊酸苯酯的DMF稀釋液2-池，常溫?cái)嚢?-他。抽濾，濾液用水洗滌，分出有機(jī)相，旋蒸有機(jī)相，得到黃棕色油狀物；攪拌冷凍，析出固體，即1-(3，4_二特戊酰氧苯基)-2-(N-芐基甲基氨基)-1-酮。3)在有機(jī)溶劑中，將1-(3,4- 二特戊酰氧苯基)-2- (N-芐基甲基氨基)-1-酮溶解，冷卻下，分批加入還原劑硼氫化鈉，常溫?cái)嚢?-5h。向體系緩慢加入水，再加入乙酸乙酯提取。 旋蒸溶劑，得到1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-芐基甲基氨基)乙醇。4)在高壓釜中，5%鈀碳和1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-芐基甲基氨基)乙醇的乙醇溶液混合，密閉體系。通氫氣2MPa下氫化池。。抽濾，除去鈀碳。旋干濾液，得到黃棕色油狀物；靜置析晶，析出淺黃色固體，抽濾得到固體產(chǎn)物粗品。用鹽酸甲醇溶液成鹽，得到白色固體地匹福林。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、DMF、 乙醇、丙酮中的一種或它們的混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟1)的4-氯乙酰兒茶酚與特戊酰氯物質(zhì)的量比為1 2-1 10。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟1)的反應(yīng)溫度為0-10°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟1)和幻的堿可以是三乙胺或碳酸鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟幻的4-(2-氯乙酰基)-1，2_二特戊酸苯酯與N-甲基芐胺物質(zhì)的量比為1 1-1 10。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟3)的1-(3，4_二特戊酰氧苯基)-2-(N-芐基甲基氨基)-1-酮與還原劑物質(zhì)的量比為1 1-1 5。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟幻的還原劑可以是硼氫化鈉、硼氫化鉀或它們的混合。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟4)的5%鈀碳和1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-芐基甲基氨基)乙醇的質(zhì)量比例為1 10-1 20。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種地匹福林的制備方法。包括的步驟以4-氯乙酰兒茶酚為原料與特戊酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)，再與N-甲基芐胺進(jìn)行取代反應(yīng)后，經(jīng)還原劑還原及催化氫化得到。本發(fā)明制備的地匹福林是一種抗青光眼藥，主要用于治療開(kāi)角型青光眼和高眼壓癥，對(duì)閉角型青光眼虹膜切除后的殘余性青光眼有效，對(duì)其他類型的繼發(fā)性開(kāi)角型青光眼和青光眼睫狀體炎綜合癥也有效。本發(fā)明原料4-氯乙酰兒茶酚成本低，反應(yīng)收率高，純度高，產(chǎn)品純度能達(dá)到98％以上，反應(yīng)條件溫和，操作及后處理簡(jiǎn)捷，可商業(yè)化大規(guī)模的制備和生產(chǎn)，滿足當(dāng)前不斷增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。
文檔編號(hào)C07C219/30GK102153485SQ20111004090
公開(kāi)日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2011年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月21日
發(fā)明者劉琪, 張術(shù)兵, 梅淑貞, 王文龍, 陳波, 靳敏 申請(qǐng)人:天津科洛醫(yī)藥科技有限公司