專利名稱：具有選擇性雌激素受體調節(jié)活性的異黃酮類化合物的制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類異黃酮類化合物(I )，它們的制備方法，含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為選擇性雌激素受體調節(jié)劑的用途。
背景技術：
雌激素具有廣泛的生物學效應，它不僅在女性生殖器官的發(fā)育、第二性征的維持中具有不可替代的作用，而且對骨質代謝、脂類代謝、心血管系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等也有著重要的調節(jié)作用。女性進入絕經期后，體內雌激素水平顯著下降，這不僅可導致一系列植物神經系統(tǒng)功能紊亂，還可能引起冠心病、動脈粥樣硬化和骨質疏松等疾病。傳統(tǒng)的雌激素替代治療雖然可治療或緩解由于雌激素不足所帶來的疾病，但具有許多潛在的副作用。因此，尋求更為安全的雌激素替代療法的藥物，一直是醫(yī)學界關注的課題。其中，選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERMS)的研究日益受到關注。選擇性雌激素受體調節(jié)劑對雌激素受體(ER)具高親和性，可產生組織選擇性激動或拮抗作用，如其代表藥物雷洛昔芬、阿佐昔芬，對卵巢、乳腺和子宮內膜的雌激素受體具拮抗活性，而對于骨骼和血脂則具有雌激素激動劑活性，因此可用于治療雌激素依賴性疾病，如骨質疏松癥、乳腺癌及一些婦科疾病。由于這一組織選擇性，在臨床使用時，該類藥物所產生的副作用或不良反應明顯低于雌激素。該類藥物的研究和開發(fā)已成為藥物研究與開發(fā)的熱點。構效關系研究表明，雷洛昔芬及其類似物既含酚羥基又含堿性邊鏈，而在堿性邊鏈中，與不含環(huán)狀結構的片段相比，含環(huán)狀結構的邊鏈其內在雌激素活性更小而拮抗雌二醇(estradiol)的活性更為完全。近年來，存在于植物中具有雌激素樣作用的非留體類化合物——植物雌激素，被認為更加安全而有望成為雌激素替代品，為人類尋覓有效而安全的雌激素依賴性疾病的治療藥物展示了新的前景。植物雌激素以大豆苷元(daidzein)和金雀異黃素(genistein)為代表，這些天然產物及其合成得到的衍生物具有廣泛的生物學活性，包括抗氧化、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲、 抗炎及心血管活性。大豆苷元和金雀異黃素的化學結構與內源性雌激素極為相似，決定了結構與雌二醇的同源性和與雌激素受體的親和力。近年來，人們已經將注意力集中在大豆苷元和金雀異黃素在預防由于雌激素缺乏而導致的骨質流失上。依普黃酮(7-異丙基異黃酮， ipriflavone)是一種從大豆苷元改造得到的異黃酮，在日本及一些歐洲國家已被用作骨質疏松癥的治療。但總的說來，有關異黃酮類化合物用于選擇性雌激素受體調節(jié)劑的文獻報道不多。

發(fā)明內容
本發(fā)明研究了依普黃酮、雷洛昔芬及其類似物的結構及藥理作用，根據(jù)藥效基團拼合原理、生物電子等排原理，以大豆苷元和金雀異黃素為母體，在其7位及4’位引入取代氨基烷氧基側鏈，設計、合成了一系列全新結構的化合物，并檢測它們對MCF-7細胞的活性。初步藥理實驗結果表明所設計的化合物具有較高的選擇性雌激素受體調節(jié)活性。本發(fā)明的化合物通式(I )如下
Q O其中Q表示氫、羥基、氯、溴、碘、氨基、硝基；R1 表示 H，-(CH2)nNR3R4 或 _CH2CH0HCH2NR5R6，η = 1-6 ；R2 表示 H，_CH2CH0HCH2NR5R6 或-CH2CH0HCH2NR7R8 ；NR3R4,NR5R6及NR7R8分別表示各種氨基，特別表示嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基及各種取代哌嗪基。Q優(yōu)選氫及羥基。NR5R6及NR7R8優(yōu)選NHCH(CH3)2，NR3R4優(yōu)選1-吡咯烷基、1-嗎啉基、1-哌啶基及 4-取代哌嗪-1-基，4-取代哌嗪-1-基中的取代基進一步優(yōu)選甲基、乙基及芐基。最優(yōu)選的2個化合物是Q為氫，隊及&為CH2CH0HCH2NHCH(CH3)2 ；Q為氫，&為H，NR3R4為1-嗎啉基，η為4。上述通式的化合物可以是7-[3-4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]_4’ -羥基異黃酮Ga)
7-[3-4-芐基哌嗪-1-基)丙氧基]-4’ -羥基異黃酮Gb)
7-[3-吡咯烷-1-基)丙氧基]_4’ -羥基異黃酮Ge)；
7-[4-嗎啉-4-基)丁氧基]-4’ -羥基異黃酮(4d)；
7-[4-4-羥乙基哌嗪-1-基)丁氧基]-4’-羥基異黃酮(4e)；
7-[5-嗎啉-4-基)戊氧基]_4’ -羥基異黃酮(4f)；
7-[5-4-乙基哌嗪-1-基)戊氧基]_4，-羥基異黃酮Gg)
7-[6-4-甲基哌嗪-1-基)己氧基]-4’-羥基異黃酮Gh)
7-[6-嗎啉-4-基)己氧基]-4’ -羥基異黃酮(4i)；
7-[3-吡咯烷-1-基)丙氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮Gj)
7-[3-4-芐基哌嗪-1-基)丙氧基]_5，4’-二羥基異黃酮(4k)；
7-[4-4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]_5，4’-二羥基異黃酮(41)；
7-[4-4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基]_5，4’-二羥基異黃酮(4m)；
7-[4-吡咯烷-1-基)丁氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮Gn)
7-[5-4-甲基哌嗪-1-基)戊氧基]_5，4’-二羥基異黃酮(4o)；
7-[5-4-芐基哌嗪-1-基)戊氧基]_5，4’-二羥基異黃酮(4p)；
7-[6-嗎啉-4-基)己氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮Gq)；
7-[6-4-甲基哌嗪-1-基)己氧基]-5，4’-二羥基異黃酮(4r)；
7-[6-(4-乙基哌嗪-1--基)己氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮Gs)；
7，4’ - 二(2-羥基--3-異丙氨基丙氧基)異黃酮(6a)；
7，4’ - 二(2-羥基--3-叔丁氨基丙氧基)異黃酮(6b)；
7，4’ - 二 [2-羥基--3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]異黃酮(6c)；
7，4’ - 二 [2-羥基--3-(4-羥乙基哌嗪-1-基)丙氧基]異黃酮(6d)
7，4’ - 二(2-羥基--3-二乙氨基丙氧基)異黃酮(6e)；
7，4’ - 二 [2-羥基--3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-5-羥基異黃酮(6f)
7，4’ - 二 [2-羥基--3-(哌啶-1-基)丙氧基]-5-羥基異黃酮(6g)
本發(fā)明的部分化合物制備方法如下
ch7cooh
ψ"
oh
ch2cn
φ-
ch3so2ci
coch2
Br(CH2)nBr
K2co/
Br(CH2)nO
Q O 1a-1b
Q O 3a-3h
R3R4NH
R3R4N(CH2)nO^^O
Q O 4a-4s HO、
本發(fā)明的部分化合物制備方法可以是
WOOH
Q O 1a-1b
OH
I
r5r6nch2chch2o
CICH2-^y O
O
c2h5oh/k2co3
O
OCH,-^
Q O 5a-5b
r5r6nh
W^I
oh
I
och2chch2nr5r6
Q O
6a-6g 本發(fā)明的化合物都可以用上述或類似上述的制備方法得到，根據(jù)取代基的不同和取代基的位置的不同選用相應的原料即可。
藥理測試結果表明，通式(I )的化合物及其藥學上可接受的鹽對體外人乳腺癌細胞MCF-7有不同程度的抑制或促進增殖的作用，因此，通式(I )的化合物及其藥學上可接受的鹽可以用于治療與雌激素受體有關的臨床病癥。所述的與雌激素受體有關的疾病可以是乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜異位、動脈平滑細胞增生、子宮內膜癌、前列腺癌、骨質疏松癥、女性更年期綜合征及動脈粥樣硬化癥。下面是部分藥理學試驗及結果。儀器超凈工作臺(蘇州艾可林凈化設備有限公司)恒溫(X)2培養(yǎng)箱(德國Heraeus)酶聯(lián)免疫檢測儀(美國BI0-RAD)倒置生物顯微鏡(日本OLYMPUS)平板搖床(江蘇省光明實驗儀器廠)試劑DMEM (GIBCO)胰蛋白酶(SIGMA)胎牛血清(GIBCO)，碳血清(HYCL0NE)MTT(SIGMA)DMSO (SIGMA)細胞株人乳腺癌細胞MCF-7[方法]1.取處于指數(shù)生長期狀態(tài)良好的細胞一瓶，加入0.05%胰蛋白酶消化液，消化使貼壁細胞脫落，計數(shù)4 6 X IO4個/ml，制成細胞懸液。2.取細胞懸液接種于96孔板上，180 μ 1/孔，置恒溫(X)2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)M小時。3.換無酚紅(含5%⑶T-FBS)培養(yǎng)基作用M小時。4.換試液，加入受試藥物，20 μ 1/孔，分別培養(yǎng)48、72小時。5.將MTT加入96孔板中，20 μ 1/孔，培養(yǎng)箱中反應4小時。6.吸去上清液，加入DMS0，150 μ 1/孔，平板搖床上振搖5分鐘。7.用酶聯(lián)免疫檢測儀在波長為570nm處測定每孔的吸光值，并計算細胞抑制率。
權利要求
1.通式(I )的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q表示氫、羥基、氯、溴、碘、氨基、硝基。
3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，為下列任一化合物或其藥學上可接受的鹽7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]_4’ -羥基異黃酮Ga)； 7-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙氧基]-4’ -羥基異黃酮Gb)； 7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4’ -羥基異黃酮Ge)； 7-W-(嗎啉-4-基)丁氧基]-4’ -羥基異黃酮Gd)； 744-(4-羥乙基哌嗪-1-基)丁氧基]-4，-羥基異黃酮Ge)； 7-[5-(嗎啉-4-基)戊氧基]-4’ -羥基異黃酮Gf)； 7-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)戊氧基]_4，-羥基異黃酮Gg) 7-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基]_4’ -羥基異黃酮Gh) 7-[6-(嗎啉-4-基)己氧基]_4’ -羥基異黃酮(4i)； 7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮Oi) 7-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮 7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮 7-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮 744-(吡咯烷-1-基)丁氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮Gn) 7-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮 7-[5-(4-芐基哌嗪-1-基)戊氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮 7-[6-(嗎啉-4-基)己氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮(4q)； 7-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基]_5，4’ - 二羥基異黃酮 7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)己氧基]-5，4，- 二羥基異黃酮 7，4’ - 二(2-羥基-3-異丙氨基丙氧基)異黃酮(6a)； 7，4’ - 二(2-羥基-3-叔丁氨基丙氧基)異黃酮(6b)； 7，4’ - 二 [2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]異黃酮(6c)； 7，4’ - 二 [2-羥基-3-(4-羥乙基哌嗪-1-基)丙氧基]異黃酮(6d)； 7，4’ - 二(2-羥基-3-二乙氨基丙氧基)異黃酮(6e)； 7，4’ - 二 [2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-5-羥基異黃酮(6f)；2(4k)； (41)；(4m)； (4o)； (4p)；(4r)； (4s)；，7，4’ - 二 [2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙氧基]-5-羥基異黃酮(6g)；
4.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中藥學上可接受的鹽包括通式 (I )化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、馬來酸或苯磺酸。
5.一種藥物組合物，其中含有權利要求1的通式(I )化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
6.權利要求1的通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療與選擇性雌激素受體調節(jié)有關的疾病的藥物中的用途。
7.權利要求6的用途，其中與選擇性雌激素受體調節(jié)有關的疾病是乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜異位、動脈平滑細胞增生、子宮內膜癌、前列腺癌、骨質疏松癥、女性更年期綜合征及動脈粥樣硬化癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類異黃酮類化合物(Ⅰ)，它們的制備方法，含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為選擇性雌激素受體調節(jié)劑的用途。
文檔編號C07D311/38GK102161648SQ20111004046
公開日2011年8月24日 申請日期2011年2月18日 優(yōu)先權日2011年2月18日
發(fā)明者張娟, 江振洲, 蘆金榮, 黃文龍 申請人:中國藥科大學