專利名稱：一種9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的簡(jiǎn)便合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫_3_異丁基_2H_苯并[a] 喹嗪-2-酮的簡(jiǎn)便合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫 _3_ 異丁基 _2H_ 苯并[a]喹嗪 _2_ 酮是用于治療亨廷頓舞蹈病(Huntington，s disease, HD)的藥物，商品名Xenazine ( 丁苯那嗪)，2008年8月經(jīng)美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)以快速審批資格批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)且唯一的在美國(guó)獲準(zhǔn)用于治療HD的藥物。HD是一種遺傳性腦部變性疾病，以人格改變、情緒不穩(wěn)、言語不清、不自主運(yùn)動(dòng)和醉態(tài)為特征，通常于中年發(fā)病，由于大腦尾狀核中細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致患者智力、平衡能力、語言能力和情緒控制能力的衰退。目前，該藥物已在其他十余個(gè)國(guó)家通過批準(zhǔn)，并有望在不久的將來在中國(guó)上市。除此之外，丁苯那嗪還是中樞囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(vesicular monoamine transporter type 2， VMAT2)顯像劑，如[11C] TBZ、 9-"C-DTBZ、[18F]AV-133 (9-[18F]-FP-(+)-DTBZ)等的重要中間體，VMAT2 的正電子發(fā)射斷層成像(Positron Emission Tomography, PET)顯像研究集中在中樞單胺類遞質(zhì)及相關(guān)神經(jīng)心理性疾病，如運(yùn)動(dòng)性疾病(帕金森病(Parkinson’ s disease, PD)、HD、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等)、精神分裂癥、藥物依賴成癮及衰老和癡呆等。目前已報(bào)道的9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫_3_異丁基_2H_苯并[a]喹嗪-2-酮合成方法為1958年Hoffmann-La Roche公司發(fā)表的專利(US觀30993)將1-乙氧羰基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉、多聚甲醛、異丁基丙二酸二甲酯在甲醇中回流M h，冷卻過濾，用甲醇/水混和溶劑重結(jié)晶得到中間產(chǎn)物1，金屬鈉溶解于甲醇中，濃縮至干，再加入甲苯及化合物1，混合物加熱攪拌，回流池，減壓蒸餾除去甲苯，再加入3mol/L 鹽酸，120°C回流16h，冷卻，用氨水調(diào)至堿性，沉淀得到粗產(chǎn)物，粗品再用甲醇/水混和溶劑重結(jié)晶得到9，10- 二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮純品。在實(shí)際操作的過程中，現(xiàn)有技術(shù)的合成方法原料昂貴、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、操作步驟繁瑣、易造成環(huán)境污染，無法得以廣泛工業(yè)應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提出一種制備成本低、反應(yīng)時(shí)間短、操作簡(jiǎn)便、環(huán)保的9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪_2_酮的簡(jiǎn)便合成方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是
一種9，10- 二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的簡(jiǎn)便合成方法，其特征在于，其合成步驟如下
1)將甲醛、二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮和鹽酸在乙醇中回流反應(yīng)3 8 h ；其中二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮、甲醛和鹽酸的物質(zhì)的量的份數(shù)如下二甲胺水溶液1份， 5-甲基-2-己酮2 6份，甲醛1 3份，鹽酸1 3份；二甲胺水溶液以二甲胺計(jì)；
2)將步驟1)的反應(yīng)液濃縮至無液體，加水和乙醚，醚層棄去，水層用NaOH溶液堿化至 PH為8 10，然后加乙醚萃取，有機(jī)相減壓濃縮得無色液體；
3)將步驟2)中的無色液體純化，獲得化合物(I)3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮
權(quán)利要求
1. 一種9，10- 二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的簡(jiǎn)便合成方法，其特征在于，其合成步驟如下將甲醛、二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮和鹽酸在乙醇中回流反應(yīng)3 8 h ；其中二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮、甲醛和鹽酸的物質(zhì)的量的份數(shù)如下二甲胺水溶液1份，5-甲基-2-己酮2 6份，甲醛1 3份，鹽酸1 3份；二甲胺水溶液以二甲胺計(jì)；將步驟1)的反應(yīng)液濃縮至無液體，加水和乙醚，醚層棄去，水層用NaOH溶液堿化至PH 為8 10，然后加乙醚萃取，有機(jī)相減壓濃縮得無色液體；將步驟2)中的無色液體純化，獲得化合物(I )3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮 ,Z
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2Η-苯并 [a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于所述步驟1)中二甲胺水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于所述步驟2)中NaOH溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于所述步驟3)的純化方法為柱層析純化技術(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并 [a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于，所述柱層析純化技術(shù)步驟如下稱取硅膠，裝柱， 上樣，用展開劑淋洗硅膠柱，淋洗液用薄層層析法檢測(cè)，將含有3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮的淋洗液合并、濃縮后得液體化合物3- 二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于所述3- 二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮粗品與硅膠的質(zhì)量比為1:50 60。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于所述展開劑的組分及體積比為CH2Cl2 = CH3OH為 100:3 4。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于所述步驟6)的純化方法為重結(jié)晶技術(shù)，所用溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于所述步驟1)為將甲醛、二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮、鹽酸在乙醇中回流反應(yīng)5 h，其中二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮、甲醛和鹽酸的物質(zhì)的量的份數(shù)如下二甲胺水溶液1份，5-甲基-2-己酮5份，甲醛2份，鹽酸1. 66份； 二甲胺水溶液以二甲胺計(jì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于所述步驟4)為將步驟3)所獲得的化合物 (I )、6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽和三乙基芐基氯化銨在90 °〇水中反應(yīng)4 h， 其中化合物(I )、6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽和三乙基芐基氯化銨的物質(zhì)的量的份數(shù)如下化合物(I )1份，6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽1份，三乙基芐基氯化銨0.3份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的簡(jiǎn)便合成方法。本發(fā)明原料來源容易，采用價(jià)廉易得的5-甲基-2-己酮為原料，大大節(jié)約了此類藥物制備的成本，中間體及目標(biāo)化合物經(jīng)核磁共振譜、質(zhì)譜和紅外光譜等鑒定確證了其結(jié)構(gòu)；合成工藝簡(jiǎn)化，僅有兩步反應(yīng)，所用合成方法條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、操作簡(jiǎn)便、易分離提純，避免了現(xiàn)有技術(shù)的不足；合成工藝綠色化，具有條件溫和、操作簡(jiǎn)便、環(huán)境友好的優(yōu)點(diǎn)，為9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-3-異丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成提供了一條綠色合成途徑。
文檔編號(hào)C07D455/06GK102260255SQ20111018831
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2011年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月7日
發(fā)明者劉春儀, 唐婕, 李曉敏, 蔣泉福, 陸春雄, 陳正平 申請(qǐng)人:無錫市江原實(shí)業(yè)技貿(mào)總公司, 江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所