專利名稱：：甲基n-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的結(jié)晶、無定形...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的結(jié)晶、無定形物、鹽及鹽的水合物。
背景技術(shù)：
：期望具有磷酸二酯酶4(PDE4)抑制作用的化合物對特應(yīng)性皮炎等過敏性疾病的治療有用。例如，在專利文獻l中公開了一種具有下進而，在專利文獻2中記載了具有PDE4抑制作用的專利文獻1中記載的化合物對過敏性疾病的治療有用。專利文獻l:國際公開第99/37622號說明書專利文獻2:國際公開第06/093226號說明書
發(fā)明內(nèi)容作為比專利文獻1中記載的化合物更優(yōu)異的PDE4抑制劑，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)了曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸(terephthalamicacid)等。本發(fā)明的目的在于，提供曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹峻啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸的結(jié)晶、無定形物及鹽。本發(fā)明人等經(jīng)過專心努力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供以下<1〉~<13〉的物質(zhì)<1〉甲基N—[3-(6，7-二曱氧基一2-曱氨基Bi^峻啉-4—基)苯基]對氨羰基苯曱酸或其水合物的結(jié)晶。<2>甲基N—[3-(6,7-二甲氧基_2-曱氨基唾峻啉一4一基)苯基]對氨羰基苯甲酸的結(jié)晶，其特征在于，在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2°)8.2。、16.5。及/或24.5°處具有衍射峰。<3〉甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸的結(jié)晶，其特征在于，在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2。)9.4。、16.8。及/或23.3°處具有衍射峰。<4〉甲基N—[3—(6,7-二曱氧基一2-曱氨基喹哇啉一4一基)苯基]對氨羰基苯甲酸的水合物的結(jié)晶，其特征在于，在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2°)8.6°、9.1°及/或23.2。處具有衍射峰。<5〉曱基N—[3—(6,7-二曱氧基—2—甲氨基p奎峻啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的水合物的結(jié)晶，其特征在于，在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2°)7.0°、10.4°及/或12.6。處具有衍射峰。<6〉甲基N—[3—(6,7-二曱氧基一2-甲氨基p奎峻啉一4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸的水合物的結(jié)晶，其特征在于，在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2°)5.4。、10.9。及/或11.9。處具有衍射峰。<7〉甲基N_[3_(6,7-二甲氧基—2-曱氨基p奎哇啉一4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的無定形物。<8〉甲基N—[3—(6，7—二曱氧基-2-曱氨基唾唾啉-4一基)苯基]對氨羰基苯曱酸的鹽或其水合物。<9〉甲基N_[3—(6,7—二曱氧基_2-甲氨基會唾啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的無機酸鹽或其水合物。<10>甲基N-[3_(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸的有機酸鹽或其水合物。200880005202.8<11〉<9〉所記載的曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉—4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸無機酸鹽或其水合物，其中，無機酸鹽是鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。<12〉<10〉所記載的曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉—4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸有機酸鹽或其水合物，其中，有機酸鹽是甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。<13〉曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸的結(jié)晶，其特征在于，在固體nC-NMR譜中在化學(xué)位移約為146.19ppm、約為102.78ppm及/或約為27.47ppm處具有峰。本發(fā)明所述的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的結(jié)晶、無定形物、鹽及鹽的水合物具有PDE4抑制作用，對特應(yīng)性皮炎等過敏性疾病的治療有用。是表示實施例2中所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜的圖。[圖2]是表示實施例3中所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜的圖。[圖3]是表示實施例4中所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜的圖。[圖4]是表示實施例5中所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜的圖。[圖5]是表示實施例6中所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜的圖。[圖6]是表示實施例7中所得無定形物的粉末X射線衍射圖譜的圖。[圖7]是表示實施例8中所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜的圖。[圖8]是表示實施例9中所得鹽酸鹽的粉末X射線衍射圖譜的圖。[圖9]是表示實施例10中所得氫溴酸鹽的粉末X射線衍射圖譜的圖。[圖IO]是表示實施例U中所得硫酸鹽的粉末X射線衍射圖譜的圖。[圖ll]是表示實施例12中所得曱磺酸鹽的粉末X射線衍射圖譜的圖。是表示實施例13中所得對曱苯磺酸鹽的粉末X射線衍射圖譜的圖。[圖13]是表示實施例14中所得磷酸鹽的粉末X射線衍射圖鐠的圖。是表示噁唑酮誘導(dǎo)小鼠抓撓行為的次數(shù)的圖。是表示噁唑酮誘導(dǎo)小鼠的皮膚癥狀(l日后)的觀察結(jié)果的圖。是表示實施例2中所得結(jié)晶的固體"C-NMR譜的圖。具體實施例方式以下詳細說明本發(fā)明的內(nèi)容。曱基N_[3—(6,7—二曱氧基一2-甲氨基p奎峻啉一4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸的第一結(jié)晶在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2°)8.2°、16.5。及/或24.5°處具有衍射峰。該結(jié)晶在固體3C-NMRi|"中在化學(xué)位移約為146.19ppm、約為102.78ppm及/或約為27.47ppm處具有峰。甲基N—[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基唾哇啉-4一基)苯基]對氨羰基苯甲酸的第二結(jié)晶在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2。)9.4。、16.8。及/或23.3°處具有衍射峰。曱基N—[3—(6，7_二曱氧基—2-曱氨基會p坐啉一4一基)苯基]對氨羰基苯曱酸的水合物的第一結(jié)晶在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2°)8.6°、9.1°及/或23.2°處具有衍射峰。曱基N—[3-(6,7-二甲氧基-2—甲氨基唾p坐啉一4—基)苯基]對氨羰基苯曱酸的水合物的第二結(jié)晶在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2°)7.0。、10.4。及/或12.6。處具有衍射峰。甲基N—[3_(6,7-二甲氧基-2—曱氨基會峻啉-4一基)苯基]對氨羰基苯甲酸的水合物的第三結(jié)晶在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2°)5.4°、10.9°及/或11.9°處具有衍射峰。通常，粉末X射線衍射中的衍射角度(26)可以在±0.2。的范圍內(nèi)產(chǎn)生誤差，所以應(yīng)當(dāng)理解為上述衍射角度的值也包括在±0.2。左右的范圍內(nèi)的數(shù)值。因此，本發(fā)明不僅包括粉末X射線衍射中的衍射角度完全一致的結(jié)晶，還包括衍射角度以±0.2°的誤差范圍而一致的結(jié)晶。另外，所謂"在衍射角度(26±0.2。)a。、P。及/或y。處具有衍射峰"是指具有上述衍射峰中的至少一個衍射峰。通常，固體UC-NMR譜中的化學(xué)位移(卯m)可以產(chǎn)生一定程度的誤差，所以本發(fā)明所包括的結(jié)晶不僅是指在固體"C-NMR譜中的峰(化學(xué)位移)完全一致的結(jié)晶，還是指在通常的測定條件或與本說明書實質(zhì)相同的條件下進行固體。C-NMR譜測定，具有化學(xué)位移實質(zhì)相同的峰的結(jié)晶，具體而言，理解為也包括在士0.5ppm左右的范圍內(nèi)的數(shù)值。即，本發(fā)明中不僅包括在固體。C-NMR譜中的峰(化學(xué)位移)完全一致的結(jié)晶，還包括峰(化學(xué)位移)以士0.5ppm左右的誤差而一致的結(jié)晶。另夕卜，所謂"在化學(xué)位移約為appm、約為Pppm及/或約為yppm處具有峰"是指具有在上述化學(xué)位移處的峰中的至少一個峰。可以按例如下述實施例l中記載的方法制備曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸。甲基N—[3-(6,7—二甲氧基—2-曱氨基p奎哇啉一4—基)苯基]對氨羰基苯甲酸的第一結(jié)晶可以按下述方法進行制備，將曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸溶解于乙腈后，使結(jié)晶析出。更具體而言，將曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸在室溫或加熱條件下溶解于乙腈，將該溶液緩慢冷卻至4。C~室溫，使結(jié)晶析出。乙腈的量可以將曱基N-[3-(6,7-二甲氧基_2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸通過加熱溶解的量作為下限，將結(jié)晶的收率沒有顯著降低的量作為上限，進行適當(dāng)選擇。加熱溫度可以適當(dāng)選擇甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基p套唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸溶解的溫度，但優(yōu)選為50。C重結(jié)晶溶劑的回流溫度。緩慢冷卻的速度可以按530。C/小時進行。更具體而言，可以按下述實施例2中記載的方法進行制備。而且，也可以按下述實施例8中記載的方法進行制備。曱基N—[3—(6,7—二曱氧基一2-曱氨基p奎峻啉一4一基)苯基]對氨羰基苯曱酸的第二結(jié)晶可以按下述方法進行制備，將曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基笨甲酸溶解于2-丙醇后，使結(jié)晶析出。更具體而言，將甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸在室溫或加熱下溶解于2-丙醇，將該溶液緩慢冷卻至4。C~室溫，使結(jié)晶析出。2-丙醇的量可以將甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸通過加熱溶解的量作為下限，將結(jié)晶的收率沒有顯著降低的量作為上限，進行適當(dāng)選擇。加熱溫度可以適當(dāng)選擇甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸溶解的溫度，但優(yōu)選為5(TC~重結(jié)晶溶劑的回流溫度。緩慢冷卻的速度可以按53(TC/小時進行。更具體而言，可以按下述實施例3中記載的方法進行制備。甲基N—[3-(6,7_二甲氧基_2_甲氨基會峻啉_4—基)苯基]對氨羰基苯甲酸的水合物的第一結(jié)晶可以按下述方法進行制備，將甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基笨曱酸溶解于丙酮后，使結(jié)晶析出。更具體而言，將曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基p奎峻啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸在室溫或加熱下溶解于丙酮，將該溶液緩慢冷卻至4。C~室溫，使結(jié)晶析出。丙酮的量可以將曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸通過加熱溶解的量作為下限，將結(jié)晶的收率沒有顯著降低的量作為上限，進行適當(dāng)選擇。加熱溫度可以適當(dāng)選擇曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基p奎唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸溶解的溫度，但優(yōu)選為50。C重結(jié)晶溶劑的回流溫度。緩慢冷卻的速度可以按530。C/小時進行。更具體而言，可以按下述實施例4中記載的方法進行制備。甲基N-[3—(6,7—二曱氧基—2-曱氨基p奎p坐啉—4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸的水合物的第二結(jié)晶可以按下述方法進行制備，將曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸溶解于甲醇后，使結(jié)晶析出。更具體而言，將甲基N-[3-(6,7-二曱氧基_2-曱氨基喹唑淋-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸在室溫或加熱下溶解于甲醇，將該溶液緩慢冷卻至4。C~室溫，使結(jié)晶析出。甲醇的量可以將曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基笨甲酸通過加熱溶解的量作為下限，將結(jié)晶的收率沒有顯著下降的量作為上限，進行適當(dāng)選擇。加熱溫度可以適當(dāng)選擇甲基1^-[3-(6，7-二曱氧基-2-甲氨基會唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸溶解的溫度，但優(yōu)選為50。C重結(jié)晶溶劑的回流溫度。緩慢冷卻的速度可以按530。C/小時進行。更具體而言，可以按下述實施例5中記載的方法進行制備。甲基N—[3-(6,7-二甲氧基一2-曱氨基p奎。坐啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的水合物的第三結(jié)晶可以按下述方法進行制備，將甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸溶解于四氫呋喃后，使結(jié)晶析出。更具體而言，將曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸在室溫或加熱下溶解于四氫呋喃，將該溶液緩慢冷卻至4。C室溫，使結(jié)晶析出。析出結(jié)晶時也可以加水。四氫呋喃的量可以將曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸通過加熱溶解的量作為下限，將結(jié)晶的收率沒有顯著降低的量作為上限，進行適當(dāng)選擇。加熱溫度可以適當(dāng)選擇甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸溶解的溫度，但優(yōu)選為50。C重結(jié)晶溶劑的回流溫度。緩慢冷卻的速度可以按530。C/小時進行。在加水的情況下，加水量優(yōu)選相對于甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑淋-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸使用O.l~10倍量(v/w)。更具體而言，可以按下述實施例6中記載的方法進行制備。甲基N—[3—(6，7-二曱氧基—2_曱氨基會哇啉一4—基)苯基]對氨羰基苯甲酸的無定形物可以按下述方法進行制備，將曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸溶解于二甲基亞砜后，使無定形物析出。更具體而言，將曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸在室溫或加熱下溶解于二甲基亞砜，將該溶液緩慢冷卻至4。C室溫，使無定形物析出。析出無定形物時也可以加水。二曱基亞砜的量可以將甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸通過加熱溶解的量作為下限，將結(jié)晶的收率沒有顯著降低的量作為上限，進行適當(dāng)選擇。加熱溫度可以適當(dāng)選擇甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基壹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸溶解的溫度，但優(yōu)選為50。C重結(jié)晶溶劑的回流溫度。緩慢冷卻的速度可以按530。C/小時進行。加水的情況下，加水量優(yōu)選相對于曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸使用0.1~10倍量(v/w)。更具體而言，可以按下述實施例7中記載的方法進行制備。在上述的制備方法中使用的曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉_4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸可以是無水物或水合物，也可以是任意的結(jié)晶或無定形物，還可以是它們的混合物。甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的鹽只要是與曱基N-[3_(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸形成鹽、且為藥理學(xué)允許的鹽即可，沒有特殊的限定，例如可以舉出無機酸鹽、有機酸鹽、無機堿鹽、有機堿鹽、酸性或堿性氨基酸鹽等。鹽的水合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為無機酸鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，特別優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。作為有機酸鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出醋酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等，特別優(yōu)選曱磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。作為無機堿鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等；作為有機堿鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡曱胺鹽、N,N，-二千基乙二胺鹽等。作為酸性氨基酸鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等；作為堿性氨基酸鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出精氨酸鹽、賴氨酸鹽、鳥氨酸鹽等。甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的鹽或水合物可以按下迷方法進行制備，將曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸和規(guī)定的酸或堿溶解于溶劑后，使鹽從該溶液中析出。更具體而言，將曱基N-[3—(6,7-二曱氧基-2—曱氨基會峻啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸和溶劑在室溫或加熱下混合，再加入規(guī)定的酸或堿溶解。將該溶液緩慢冷卻至4。C~室溫，使鹽析出。溶劑沒有特殊的限定，只要是溶解甲基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸和規(guī)定的酸或堿的溶劑即可，但優(yōu)選二曱基亞砜。溶劑量沒有特殊的限定，但可以將甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸通過加熱溶解的量作為下限，將結(jié)晶的收率沒有顯著降低的量作為上限，適當(dāng)選擇溶劑的量。加熱溫度可以適當(dāng)選擇曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸溶解的溫度，但優(yōu)選為50°C重結(jié)晶溶劑的回流溫度。緩慢冷卻的速度可以按53(TC/小時進行。酸或堿的量可以相對于甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基口奎唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸使用O.l~IO當(dāng)量。更具體而言，可以按下述實施例914中記載的方法進行制備。在上述的制備方法中使用的甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸可以是無水物或水合物，也可以是任意的結(jié)晶或無定形物，還可以是它們的混合物。本發(fā)明的結(jié)晶、無定形物、鹽或鹽的水合物作為藥物使用時，通常將本發(fā)明的結(jié)晶、無定形物、鹽或鹽的水合物與適當(dāng)?shù)奶砑觿┗旌?，制劑化后使用。但是，上述說明并不否定將本發(fā)明的結(jié)晶、無定形物、鹽或鹽的水合物本身直接作為藥物使用。作為上述添加劑可以舉出通常用于藥物中的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、混懸劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、吸收促進劑等，也可以根據(jù)需要適當(dāng)組合上述添加劑進行使用。作為上述賦形劑，例如可以舉出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、a化淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、石圭酸鋁、石圭酸4丐、石圭鋁酸4美(MagnesiumAluminateMetasilicate)、磷酸氫鈣等。作為上述粘合劑，例如可以舉出聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙曱基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。作為上述潤滑劑，例如可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉、滑石、聚乙二醇、膠態(tài)硅石等。作為上述崩解劑，例如可以舉出結(jié)晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸4丐、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、13羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈣、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧曱基淀粉、羧甲基淀粉鈉等。作為上述著色劑，例如可以舉出三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、p-胡蘿卜素、氧化鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃鋁色淀等允許加入藥物中的著色劑。作為上述矯味矯臭劑，例如可以舉出可可粉、薄荷腦、芳香散、薄荷油、冰片、肉桂粉等。作為上述乳化劑或表面活性劑，例如可以舉出硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。作為上述助溶劑，例如可以舉出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸千酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、吐溫80、煙酰胺等。作為上述混懸劑，除了上述表面活性劑以外，例如可以舉出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。作為上述等滲劑，例如可以舉出葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等。作為上述緩沖劑，例如可以舉出磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液。作為上述防腐劑，例如可以舉出對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、千醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為上述抗氧化劑，例如可以舉出亞碌u酸鹽、抗壞血酸、a-生育酚等。作為上述穩(wěn)定劑，可以舉出藥物中通常使用的穩(wěn)定劑。作為上述吸收促進劑，可以舉出藥物中通常使用的吸收促進劑。此外，作為上述制劑，可以舉出片劑、散劑、顆粒劑、膠嚢劑、糖漿劑、錠劑(troche)、吸入劑之類口服給藥制劑；栓劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、貼劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑之類外用制劑或注射劑，優(yōu)選用于直接作用于患處的外用制劑。上述口服給藥制劑通過適當(dāng)組合上述添加劑，進行制劑化。而且，也可以根據(jù)需要在所述制劑的表面進行包衣。上述外用制劑通過適當(dāng)組合上述添加劑中特別是賦形劑、粘合劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、混懸劑、等滲劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑或吸收促進劑，進行制劑化。上述注射劑通過適當(dāng)組合上述添加劑中特別是乳化劑、表面活性劑、助溶劑、混懸劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑或吸收促進劑進行制劑化。本發(fā)明中所述藥物的給藥量根據(jù)癥狀的程度、年齡、性別、體重、給藥方式.鹽的種類、對藥物的敏感性差異、疾病的具體種類等而不同，通常成人每日口服給藥約30pg10g(優(yōu)選為0.1mg100mg)的結(jié)晶、無定形物、鹽或鹽的水合物，外用制劑時為30(ig20g(優(yōu)選為100iig10g)的結(jié)晶、無定形物、鹽或鹽的水合物，注射劑時使用30pglg(優(yōu)選為100^ig500mg)的結(jié)晶、無定形物、鹽或鹽的水合物，1日給藥1次或分2~6次給藥。實施例本發(fā)明中所述晶形、無定形物、鹽及鹽的水合物可以根據(jù)例如以下的制備例、實施例中記載的方法進行制備。但是，下述實施例是示例，本發(fā)明在任何情況下均不限定于以下具體例。另外，粉末X射線衍射的測定根據(jù)日本藥典一般試驗法中記載的粉末x射線衍射測定法，在以下條件下進行測定。(裝置)理學(xué)X射線DTA系統(tǒng)RINT-2000(抹式會社理學(xué)(Rigaku)制)(操作方法)將試樣用瑪瑙研缽粉碎后，取樣至銅制基板上，按以下條件進行測定。使用的X射線CuKa射線管電壓40kV管電流200mA發(fā)散狹縫0.3mm散射狹縫l/2deg掃描速度2°/分鐘掃描步距(scanningstep):0.02°測定范圍(26):5~40°制備例l3—(2-氯一6,7-二曱氧基-p奎。坐啉—4一基)苯胺的合成將25g2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉混懸于2.25L甲苯四氫呋喃2N碳酸鈉溶液-1:1:l的混合溶液中。在反應(yīng)液中加入21.5g3-氨基苯硼酸1/2硫酸鹽，將混合液脫氣并進行氮置換。在反應(yīng)液中加入2.23g四(三苯基膦)釔(0)，在氮氣氛中、60。C下攪拌。反應(yīng)開始18小時后，向反應(yīng)液中加入1.2g四(三苯基膦H巴(0),繼續(xù)攪拌，30小時后再加入1.2g四(三苯基膦)4巴(0),繼續(xù)攪拌。反應(yīng)開始48小時后，將反應(yīng)液冷卻后移至分液漏斗中，分離得到有機層。所得有機層用300ml飽和食鹽水洗滌后，用無水辟u酸4美干燥，通過250g硅膠除去干燥劑。用1.5L乙酸乙酯洗滌硅膠，合并所得的有機層并濃縮干固。過濾用200mL的乙酸乙酯研制殘渣所得的固體。用100mL乙醚及200mL正庚烷乙酸乙酯=1:1的混合溶液洗滌固體，通風(fēng)干燥得到28.2g目標(biāo)產(chǎn)物。收率為92.5%。'H—麗R(DMSO—d)S(ppra):3.86(3H,s)，4.0](3H，s),5.40(2H,b(.ir)，6.79(111,dd,J=l.6,8.()Hz)，6.93(1H，brd，J=8.()Hz),7.02(1H,t,j=l.6Ife),7.24(111't'J=8.0Hz),7.41(IH,s),7.43(1H,s).制備例2f4-(3-氨基苯基)-6,7-二曱氧基喹唑啉-2-基1甲胺的合成將14g3-(2-氯-6，7-二甲氧基會哇啉-4-基)苯胺混懸于135mL四氫咬喃異丙醇=2:l的混合液中，向反應(yīng)液中加入89mL曱胺的甲醇溶液，將反應(yīng)液放入耐壓封閉管反應(yīng)容器中，在130。C下攪拌24小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后，用300mL乙酸乙酯稀釋，再用300mL水洗滌。水層用100mL乙酸乙酯萃取，合并有機層，用100mL飽和食鹽水洗滌。分離有機層，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，濃縮干固，在乙酸乙酯四氫呋喃=3:l的混合溶劑中進行研制。過濾所得固體后，用乙酸乙酯洗滌后通風(fēng)干燥，得到10g目標(biāo)產(chǎn)物。使濾液吸附于50g的硅膠柱上，用乙酸乙酯曱醇=9:l的混合溶液洗脫后濃縮干固。過濾在乙酸乙酯中研制殘渣所得的固體，用乙醚洗滌后通風(fēng)干燥，得到1.4g目標(biāo)產(chǎn)物?？偸章蕿?2.9%。'H—NMR(CDC:1)5(ppm):3.12(3H,d,J=5.2Hz),3.80(2H，brs),3.82(3H,s)'4.03(3H，s)'5.30(1H,br),6.83(1H，dd，J=l.6,8.OHz)，6.99(1H,t,6Hz),7.(:)4(1H,brd'J=8.OIfe),7.07(1H,s),7.15(1H,s)，7.30(1H，t，J=8.OHz).制備例33-(2-氯-6,7-二曱氧基-唾峻啉-4-基)苯胺(制備例l)的其它制備方法在氮氣流中，向634g(5.98mol)碳酸鈉中加入2.91kg水，攪拌溶解，向該溶液中依次加入3.0L四氫吠喃、431g(2.78mol)3-氨基苯硼酸l水合物、30.4g(0.U6mo1)三苯基膦、26.0g(0.116mol)二氯化鈀。將上述混合溶液在60。C下一邊攪拌一邊用2小時滴加600g(2.32mol)2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的四氫呋喃(12.0L)溶液，在相同溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中依次加入3.0kg5%食鹽水、12.0L四氯呋喃，在50。C下攪拌1小時后冷卻至25°C。將該反應(yīng)液用硅藻土過濾除去不溶物，濾液移至分液裝置中分離得到有機層。向所得的有機層中加入150g無水硫酸鎂、60.0g活性炭，在5(TC下攪拌1小時之后冷卻至25。C。將該混合液用硅藻土過濾除去不溶物，減壓濃縮濾液。向殘渣中加入6.0L水，室溫下攪拌l小時后，過濾析出的結(jié)晶。在50。C下減壓干燥所得的結(jié)晶，得到730g(含有率62.2%)目標(biāo)產(chǎn)物。收率為62.1%。制備例4「4-(3-氨基苯基)-6,7-二曱氧基喹唑啉-2-基l曱胺(制備例2)的其它制備方法將200g(含量124g:0.394mol)3-(2-氯-6，7-二甲氧基會哇啉-4-基)苯胺的粗品混懸于1.2L四氫呋喃和0.6L異丙醇的混合液中，向其中加入1.2L曱胺的甲醇溶液，在SUS制高壓釜中在90。C下攪拌15小時。反應(yīng)液冷卻至25。C后，減壓濃縮。向殘渣中加入1.0L水、4.0L氯仿，在50。C下攪拌0.5小時后冷卻至25°C。上述反應(yīng)液用硅藻土過濾除去不溶物，濾液移至分液裝置中分離得到有機層。向所得有機層中加入50.0g無水硫酸鎂、20.0g活性炭，在50。C下攪拌1小時后冷卻至25°C。上述混合液用硅藻土過濾除去不溶物，減壓濃縮濾液。向殘渣中加入904mL氯仿，在50。C下攪拌1小時后，切斷熱源攪拌一夜。接著，在水冷卻下攪拌2小時，過濾析出的結(jié)晶。在5(TC下減壓干燥所得結(jié)晶，得到76.3g目標(biāo)產(chǎn)物。收率為38.7%。制備例5曱基N-「3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l對氨羰基苯甲酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>O(1)「對苯二甲酸單曱酯單酰氯(terephthalicacidmonomethylchloride)/N,N-二異丙基乙胺l溶液的配制在氮氣流中，將1.997kg(H.08mol)對苯二甲酸單曱酯和15.60kg1,2-二曱氧基乙烷的混懸液在套溫度10。C下一邊冷卻一邊攪拌，向其中投入400mL(5.17mol)N,N-二曱基甲酰胺，接著投入1.323kg(10.56mol)亞硫酰氯，將上述容器用l.OOLl，2-二甲氧基乙烷充分洗滌。該混懸液在6073。C下加熱攪拌1小時2分鐘后，一邊冷卻一邊攪拌。將上述溶液在套溫度0。C下一邊冷卻一邊滴加1.36kgU0.52mo1)N,N-二異丙基乙胺，將該容器用1.00L1,2-二甲氧基乙烷充分洗滌。接著，在套溫度25。C下攪拌反應(yīng)溶液，在內(nèi)部溫度達到20。C后的38分鐘以后，停止攪拌。將反應(yīng)溶液移至聚乙烯制容器中，進行測量，得到22.00kg[對苯二甲酸單甲酯單酰氯/N，N-二異丙基乙胺]溶液(對苯二曱酸單甲酯單酰氯的含量1.84kg)的微黃褐色溶液。(2)甲基N-「3-(6,7-二甲氧基-2—甲氨基會^上啉一4-基)苯基l對氨羰基苯甲酸的合成在氮氣流中，將2.000kg(6.39mol)[4-(3-氨基苯基)-6，7-二曱氧基喹唑啉-2-基]甲胺和71.14kg四氫呋喃的混懸液在套溫度0。C下一邊冷卻一邊攪拌。向上述混懸液中用1小時26分鐘滴加16.70kg[對苯二甲酸單曱酯單酰氯/N,N-二異丙基乙胺]溶液(對苯二曱酸單甲酯單酰氯的含量1.40kg，7.03mol)，將上述容器用1.40L1,2-二曱氧基乙烷充分洗滌后，在(TC下攪拌13小時4分鐘。在(TC冷卻下向上述反應(yīng)混合物中加入36.5kg乙酸乙酯，接著滴力口80.1kg5%碳酸氫鈉水溶液后，在套溫度2(TC下攪拌1小時10分鐘。投入37.3kg乙酸乙酯，攪拌后分離水層。用40.0kg5。/。食鹽水、40.2kg水、40.1kg水依次洗滌有機層。將有機層在套溫度40。C下減壓濃縮，向濃縮殘渣中加入23.70kg甲醇后，在60~66。C下一邊加熱一邊攪拌l小時l分鐘。將上述混懸液在套溫度50。C下一邊攪拌，一邊用l小時滴加23.60kg2-丙醇。然后，以10。C/小時緩慢冷卻后，在套溫度20。C下攪拌12小時23分鐘。過濾得到析出的結(jié)晶，將該結(jié)晶用3.00L曱醇和3.00L2-丙醇的混合液洗滌，再用6.00L2-丙醇洗滌，得到5.52kg目標(biāo)產(chǎn)物的粗品(濕體、目標(biāo)產(chǎn)物的含量2.57kg、5.44mol)(收率為85.3%)的淡黃色結(jié)晶。在氮氣流中，在60~70。C下加熱攪拌5.398kg目標(biāo)產(chǎn)物的粗品(濕體)(目標(biāo)產(chǎn)物的含量2.518kg,5.33mol)和8.01L二甲基亞砜的混懸液，使結(jié)晶溶解。將上述溶液澄清過濾，用2.00L二曱基亞砜漂洗。將上述濾液移至在套溫度60。C下預(yù)先加熱的210L反應(yīng)釜中，用2.01L二甲基亞砜充分洗滌。向上述溶液中用40分鐘滴加18.9kg2-丙醇后，投入15.02g目標(biāo)產(chǎn)物的晶種，再用57分鐘滴加9.44kg2-丙醇。將上述混懸液在60。C下攪拌1小時30分鐘后，設(shè)定套溫度為80。C,繼續(xù)加熱攪拌37小時24分鐘。接著，用2小時8分鐘滴加56.6kg2-丙醇，緩慢冷卻至20。C(10。C/小時)后，在相同溫度下攪拌65小時50分鐘。過濾得到析出的結(jié)晶，用534mL二曱基亞砜和4.81L2-丙醇的混合液洗滌該結(jié)晶，再用8.01L2-丙醇洗滌。將所得結(jié)晶在套溫度50。C下減壓干燥，得到為黃色結(jié)晶的2.30kg目標(biāo)產(chǎn)物(收率為90.8%)。實施例l甲基N—[3-(6,7-二曱氧基一2—曱氨基p奎^k啉一4-基)苯基l對氨羰基苯曱酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>將16.8g[4-(3-氨基苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]曱胺和8.6g吡啶溶解于300mL四氫呋喃中，在室溫下加入l1.8g4-氯羰基苯曱酸曱酯，將反應(yīng)液攪拌24小時。向反應(yīng)液中加入100mL二曱亞砜后，用2000mL乙酸乙酯-1000mL四氬呋喃的混合溶劑和1000mL飽和碳酸氫鈉水溶液分配反應(yīng)液，分離得到有4幾層。再用500mL乙酸乙酯-500mL四氫呋喃的混合溶劑萃取水層，然后將合并的有機層依次用1000mL飽和碳酸氫鈉水溶液、1000mL飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。將干燥劑用100g堿性硅膠填料過濾除去，用2000mL乙酸乙酯充分洗滌。將收集的洗脫液減壓濃縮，將所得的粗產(chǎn)物混懸于100mL四氫呋喃-500mL乙醚的混合溶劑中，進行研制。過濾得到析出的結(jié)晶，用100mL乙醚洗滌2次后，在5(TC下通風(fēng)干燥5小時，得到13.8g標(biāo)題化合物的結(jié)晶(收率為53.2%)。'H—NMR(DMSO—d)S(ppm):2.88(3H,d,J二4.4Hz),3.74(3H,s),3.89(3丄I's)，3.92(3H，s)，6.99(1H's),7.00(11-1,brs)，7.17(1H,s)，7.46(111,d,JLOHz)，7.55(1H,t,J=8.OHz)，7.87(:1H,brd,J=8.OHz),8.08(4H，s),8.20(1H，brs),]0.61(1H,s).實施例2曱基N-「3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l對氨羰基苯曱酸(實施例l)的無水物結(jié)晶l向75.28mg實施例1中得到的化合物中加入9mL乙腈，在油浴中加熱溶解，冷卻至室溫。過濾得到沉淀物后，在50。C下干燥一晚，得到標(biāo)題結(jié)晶。該物質(zhì)的主要X射線衍射角(26)是8.2。、16.5°、24.5°。X射線衍射圖譜如圖l所示。實施例3甲基N-「3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l對氨羰基苯曱酸(實施例l)的無水物結(jié)晶2向52.93mg實施例1中得到的化合物中加入12mL2-丙醇，在油浴中加熱溶解，冷卻至室溫。過濾得到沉淀物后，在50。C下干燥一晚，得到標(biāo)題結(jié)晶。該物質(zhì)的主要X射線衍射角(26)是9.4°、16.8°、23.3°。X射線衍射圖譜如圖2所示。實施例4曱基N-「3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l對氨羰基苯曱酸(實施例l)的水合物結(jié)晶l向75.71mg實施例1中得到的化合物中加入15mL丙酮，油浴中加熱溶解，冷卻至室溫。過濾得到沉淀物后，在5(TC下干燥一夜，得到標(biāo)題結(jié)晶。該物質(zhì)的主要X射線衍射角(26)是8.6°、9.1°、23.2°。X射線衍射圖語如圖3所示。實施例5曱基N-「3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基l對氨羰基苯曱酸(實施例1)的水合物結(jié)晶2向75.88mg實施例l中得到的化合物中加入16mL曱醇，在油浴中加熱溶解，冷卻至室溫。過濾得到沉淀物后，在50。C下干燥一晚，得到標(biāo)題結(jié)晶。該物質(zhì)的主要X射線衍射角(26)是7.0°、10.4°、12.6°。X射線衍射圖譜如圖4所示。實施例6曱基N-「3-(6、7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l對氨羰基苯曱酸(實施例1)的水合物結(jié)晶3向49.90mg實施例1中得到的化合物中加入2mL四氫呋喃，油浴中加熱溶解，冷卻至室溫后，再加入10mL水，靜置。過濾得到沉淀物后，在50。C下干燥一晚，得到標(biāo)題結(jié)晶。該物質(zhì)的主要X射線衍射角(26)是5.4°、10.9°、11.9°。X射線衍射圖鐠如圖5所示。實施例7甲基N-「3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l對氨羰基苯甲酸(實施例1)的無定形物向36.49mg實施例1中得到的化合物中加入0.2mL二曱亞>5風(fēng)，溶解。再加入10mL水，靜置。過濾得到沉淀物后，在50。C下干燥一晚，得到標(biāo)題無定形物。該物質(zhì)的X射線衍射圖譜如圖6所示。實施例8曱基N-「3_(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基l對氨羰基苯曱酸(實施例l)的無水物結(jié)晶l的其它制備方法將10.00g(55.51mmo1)對苯二曱酸單甲酯和90mL1,2-二甲氧基乙烷的混懸液在10。C的冷水浴中一邊冷卻一邊攪拌，向其中依次加入2.0mLN，N-二曱基甲酰胺和6.61g(52.75mmo1)亞碌^酰氯。將上述混懸液在6065。C下加熱攪拌1小時后，放置冷卻，進而在冰水浴中一邊冷卻一邊攪拌。向所述溶液中滴加6.83g(52.82mmo1)二異丙基乙基胺。然后，將反應(yīng)液在室溫下攪拌，在內(nèi)部溫度達到20。C后的30分鐘以后停止攪拌。將反應(yīng)液移入200mL茄型瓶中，測量，得到109.49g[對氯羰基苯甲酸單甲酯/二異丙基乙基胺]的微黃褐色混合溶液(對苯二曱酸單甲酯單酰氯含量為8.89g)。接著，將9.50g(30.0Ommo1)[4—(3-氨基苯基)—6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]曱胺和380mL四氫呋喃的混懸液在0°C下一邊冷卻一邊攪拌。向上述混懸液中用l小時滴入80.71g上述[對苯二曱酸單甲酯單酰氯/二異丙基乙基胺]混合溶液(對氯羰基苯曱酸單甲酯的含量為6.55g，33.0Ommo1)，在0。C下攪拌11小時。在(TC冷卻條件下向上述反應(yīng)混合物中加入190mL乙酸乙酯，然后滴加380g5%的碳酸氬鈉水溶液。將反應(yīng)液移至分液漏斗，用190mL乙酸乙酯充分洗滌。萃取后分離有機層，依次用190g5%食鹽水、190mL水(2次)洗滌。將有機層在40。C下減壓濃縮，向濃縮殘渣中加入143mL曱醇，在40。C下一邊加熱一邊攪拌。攪拌開始33分鐘以后，將油浴的設(shè)定變更為75。C,內(nèi)部溫度超過60。C以后，在30分鐘后將油浴的設(shè)定變更為50。C。內(nèi)部溫度低于55。C時，滴力口143mL2-丙醇。接下來，緩慢冷卻至內(nèi)部溫度為27.3。C以后，在20。C下攪拌17小時。抽濾析出的結(jié)晶，用14.3mL曱醇和14.3mL2-丙醇的混合液洗滌。4吏用真空管抽吸1O分鐘進行脫液，得到15.72g目標(biāo)產(chǎn)物粗品的淡黃色結(jié)晶(濕體、目標(biāo)產(chǎn)物含量為13.31g)(收率為93.9%)。將15.48g目標(biāo)產(chǎn)物的粗品(濕體)(目標(biāo)產(chǎn)物的含量為13.11g,27.00mmo1)和40mL二甲亞砜的混懸液在60。C下加熱攪拌，使結(jié)晶溶解。將上述溶液澄清過濾，用10mL二甲亞石風(fēng)洗滌。將上述濾液移至預(yù)先用60°C的熱水套加熱的1OOOmL四頸玻璃容器中，用1OmL二甲亞砜充分洗滌后，在60。C下一邊加熱一邊攪拌。向上述溶液中滴加119mL2-丙醇之后，投入49.3mg目標(biāo)產(chǎn)物的晶種，然后滴加60mL2-丙醇。將上述混懸液在60。C下攪拌2小時以后，將套溫度設(shè)定為80。C，繼續(xù)加熱攪拌16.5小時。接下來，滴加120mL2-丙醇，3小時以后，再滴力口362mL2-丙醇，然后緩慢冷卻(10。C/小時)至20。C,在相同溫度下攪拌。59.5小時以后，過濾得到析出的結(jié)晶，用2.6mL二曱亞石風(fēng)和24mL2-丙醇的混合溶液洗滌結(jié)晶，再用40mL2-丙醇洗滌，然后用真空管抽吸進行脫液。減壓干燥所得的結(jié)晶，得到9.84g目標(biāo)產(chǎn)物的黃色結(jié)晶(收率為73.7%)。該物質(zhì)的X射線衍射圖譜如圖7所示。實施例9曱基N—「3—(6，7-二甲氧基-2—曱氨基p奎p坐啉—4—基)苯基l對氨羰基苯甲酸鹽酸鹽向甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)笨基]對氨羰基苯甲酸(99.37mg)中加入二曱基亞砜(lmL)、鹽酸(22pL)。在加熱條件下加入二甲基亞砜(2mL),使之溶解后，加入2-丙醇(3mL),冷卻至室溫使之固體化。過濾得到固體，得到目標(biāo)化合物(88.65mg)。X射線衍射數(shù)據(jù)(衍射角(20)/相對強度):10.52°/100、13.52°/23、14.58。/38、15.98。/22、23.32。/23、24.160/43、24.94°/37、25.98。/29、26.24。/49、27.38。/41。其中，特征峰是10.52。和14.58°。X射線書于射圖i普如圖8所示。實施例IO曱基N—(6,7-二甲氧基_2—曱氨基p奎p坐啉—4-基)苯基l對氨羰基苯曱酸氫溴酸鹽向曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸(100.90mg)中加入二甲基亞砜UmL)、氫溴酸(40|iL)。一邊加熱一邊加入2-丙醇(5mL),冷卻至室溫，使之固體化。過濾得到固體，得到目標(biāo)化合物U08.92mg)。X射線衍射數(shù)據(jù)(衍射角(20)/相對強度)7.00°/61、8.92°/21、10.44。/100、13.38。/24、16.94。/25、17.30。/23、18.86。/21、21.18°/21、21.82°/25、23.10°/30、25.98。/37。其中，特征峰是7.00。、8.92°和10.44°。X射線衍射圖譜如圖9所示。實施例ll曱基N—「3-(6,7—二曱氣基—2-曱氨基p奎p坐啉-4-基)苯基l對氨羰基苯曱酸硫酸鹽向甲基N-[3—(6,7—二甲氧基—2-甲氨基p奎哇啉一4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸U03.92mg)中加入二曱基亞砜(lmL)、硫酸(26^L)。加熱4吏之溶解后，加入2-丙醇(3mL)，冷卻至室溫，使之固體化。過濾得到固體，得到目標(biāo)化合物(112.12mg)。X射線衍射數(shù)據(jù)(衍射角(20)/相對強度)4.42°/68、6.76°/100、7.46。/44、8.22。/34、17.88。/33、22.98。/38。其中，特征峰是4.42°、6.76。和7.46。。X射線衍射圖譜如圖IO所示。實施例12曱基N—「3—(6,7-二曱氧基—2-曱氨基p奎^上啉—4一基)苯基l對氨羰基苯甲酸曱磺酸鹽向甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基會哇啉—4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸(98.58mg)中加入二曱基亞砜(lmL)、甲磧酸(22jiL)。在加熱下加入二甲基亞石風(fēng)(1.5mL),4吏之溶解后，加入2-丙醇U5mL),冷卻至室溫，使之固體化。過濾得到固體，得到目標(biāo)化合物(119.47mg)。X射線衍射數(shù)據(jù)(衍射角(2e)/相對強度)4.92°/46、8.72°/100、9.36。/50、16.90。/79、17.56。/54、19.78。/52。其中，特征峰是4.92。、8.72。和19.78°。X射線衍射圖譜如圖1l所示。實施例13甲基N-「3—(6,7-二曱氧基—2—曱氨基喹^上啉-4一基)苯基l對氨羰基苯曱酸對曱苯磺酸鹽向甲基N-[3—(6,7-二曱氧基-2-曱氨基p奎。坐啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸U06.56mg)中加入二曱基亞砜(lmL)、對甲苯磺酸一水合物(47.98mg)。加熱使之溶解后，加入2-丙醇(5mL)，冷卻至室溫使之固體化。過濾得到固體，得到目標(biāo)化合物(57.34mg)。X射線衍射數(shù)據(jù)(衍射角(20)/相對強度)6.60。/100、9.24°/10、14.12。/13、14.64。/15、20.06。/14、23.56。/21。其中，特征峰是6.60°、9.24°和14.12°。X射線衍射圖譜如圖12所示。實施例14甲基N_[3—(6,7—二曱氧基一2—甲氨基p奎p坐啉一4一基)苯基l對氨羰基苯甲酸磷酸鹽向曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸(96.52mg)中加入二曱基亞砜(lmL)、磷酸(25^L)。在加熱條件下加入二甲基亞砜(0.75mL),使之溶解后，加入2-丙醇(2mL),冷卻至室溫，使之固體化。過濾得到固體，得到目標(biāo)化合物(U4.15mg)。X射線衍射數(shù)據(jù)(衍射角(20)/相對強度)4.10。/100、5.12°/83、8.38°/51、12.16°/17、17.98°/50、18.44。/35。其中，特征峰是4.10°、5.12°和8.38°。X射線衍射圖譜如圖13所示。固體"C-NMR語的測定實施例2中所得結(jié)晶的固體^C-NMR譜在以下條件下進行測定。圖語如圖16所示，將化學(xué)位移歸納于表l中。在146.19ppm、102.78ppm和27.47ppm處確認有特征峰。測定裝置AVANCE400(布魯克(Bruker))探針7mm-CP/MAS(布魯克)試樣旋轉(zhuǎn)數(shù)5000Hz測定方法CP/TOSS法接觸時間l毫秒等待時間3秒累積次數(shù)5120外部標(biāo)準(zhǔn)以甘氨酸的羰基碳的化學(xué)位移為176.03ppm。[表l]167.10132.52165.70129.38163.16125.65159.69120.86158.37113.11155.56111.94151.09105.71149.68102.78146.1955.70138.8853.96136.8627.47134.21叩m本發(fā)明人等為了確認實施例i的化合物作為止癢劑的效果，進行了以下試驗。試驗例l噁唑酮誘導(dǎo)抓撓行為模型中的化合物評價〈i式一瞼方法〉試驗動物使用市售的5周齡NC/Nga雌性小鼠(日本SLC)。經(jīng)過為了馴化的7天預(yù)備飼養(yǎng)培育期以后，將常態(tài)無變化、體重平穩(wěn)增加的動物用于試驗。1)致敏及誘發(fā)致敏通過下述方法進行在經(jīng)過馴化期的6周齡小鼠的左右耳廓部分別涂抹1次20pL含有0.5%4-乙氧基亞曱基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(以下簡稱為"噁唑酮"。Sigma社)的丙酮溶液(和光純藥抹式會社)。誘發(fā)通過下述方法進行在致敏后第5天、致敏后第5天的兩天或三天后、以及前一日期的兩天或三天后共3次，在小鼠的左耳廓部涂抹10pL0.3%噁唑酮。2)抓撓行為測定為了客觀地評價抓撓行為，使用MicroAct裝置(Neuroscience社)來自動測定。最晚在測定的前一天，在用乙醚(和光純藥抹式會社)麻醉后的小鼠的左后足的皮下插入磁鐵片(直徑lmm、長3mm、Neuroscience社)。通過涂4未噁唑酮誘發(fā)4爪撓4亍為以后，立即將小鼠移至纏有線圈的容器中(直徑llcm，高18cm)，測定一定時間由插入小鼠足內(nèi)的磁鐵的移動而誘導(dǎo)的電流。用MicroAct裝置檢測出反映抓撓行為的特征波形，以檢測出的波形的出現(xiàn)頻率作為抓撓行為的次數(shù)進行計數(shù)。3)受試物質(zhì)的評價試驗化合物的配制將實施例1的化合物配制成相對于混合溶劑(丙酮乙醇=1:1)濃度為0.3%。作為受試物質(zhì)的組構(gòu)成，設(shè)定以下5組(l)正常組混合溶劑(丙酮乙醇=1:l)涂抹組、(2)對照組混合溶劑(丙酮乙醇-l:l)涂抹組、(3)實施例l的化合物涂抹組。需要說明的是，各組的小鼠是基于第2次誘導(dǎo)時的抓撓次數(shù)進行分組，使抓撓次數(shù)均一化。受試物質(zhì)的評價在第3次涂抹噁唑酮之前l(fā)小時給予10nL受試物質(zhì)(正常組及對照組只涂抹混合溶劑(丙酮乙醇=1:1))。以通過第3次涂抹噁唑酮(正常組涂抹混合溶劑(丙酮乙醇=1:1))誘發(fā)后2小時的抓撓次數(shù)作為指標(biāo)，實施評價。并且通過皮膚癥狀實施評價。即，對在第3次涂^昧噁唑酮前一日與涂纟未一日后或涂:抹四曰后觀察到的與抓撓行為相關(guān)的(1)"擦傷"、(2)"出血.糜爛，，各項目進行03分(0:無癥狀、1:輕度、2:中等程度、3:重度)4階段的評分，以噁唑酮誘發(fā)前后的評分差作為指標(biāo)評價抓撓行為。需要說明的是，每個項目均實施評分，以總分作為其個體的評分。<試驗結(jié)果〉1)抓撓次數(shù)的測定結(jié)果如圖14所示。(在圖14中，正常組n-ll,其他組n-17。)2)觀察到的皮膚癥狀的測定結(jié)果如圖15所示。圖15是利用從給藥一曰后的評分中扣除給藥前的評分所得的數(shù)值繪制的圖。(圖15中，正常組n=11，其它組n=17。)根據(jù)以上結(jié)果，實施例l的化合物由于抑制抓撓行動、且抑制由抓撓行動引起的皮膚癥狀的惡化，所以具有優(yōu)異的止癢效果。試驗例2使用人冷凍肝細胞的藥物代謝酶(CYP)誘導(dǎo)能力評價試驗<試驗操作〉將人冷凍肝細胞(XenoTeck社)在37°C下攪拌使其盡快溶解，使用肝細胞分離試劑盒(HepatocytesIsolationKit)(日本農(nóng)產(chǎn)工業(yè)抹式會社)分離得到活細胞。將所得肝細胞用冰冷的William'sMediumE(10%FBS、+PSG)稀釋至5xl05cells/mL,按照lxl()5cells/cm2接種在48孔膠原蛋白涂布板(BDBiosciences社)上，在37°C、5%002的條件下培養(yǎng)24小時。之后，將培養(yǎng)基變成Hepato-STIM(注冊商標(biāo)BDBiosciences社)(+EGF、PSG、-FBS)，在37°C、5。/。C02的條件下將培養(yǎng)后的肝細胞進一步培養(yǎng)24小時。然后，在所述肝細胞中分別加入受試化合物、作為人CYPIA的陽性對照的P-萘黃酮(Naphthoflavone)(SIGMA社)或者作為人CYP3A4的陽性對照的利福平(rifampicin)(和光純藥工業(yè)抹式會社)的稀釋溶液，在37。C、5%032的條件下培養(yǎng)約48小時。受試化合物或各陽性對照的稀釋溶液每24小時更新一次。需要說明的是，受試化合物及陽性對照使用二甲亞砜(DMSO:和光純藥工業(yè)抹式會社)配制，受試化合物的稀釋溶液(最終濃度lpM、3pM、lO(iM)以及陽性對照的稀釋溶液(最終濃度IO]liM)是使用Hepato-STIM(+EGF,PSG,-FBS)分另'J配制的。全部的處理中4吏DMSO的最終濃度相對于Hepato-STIM(+EGF，PSG,-FBS)為0.1%濃度。對照是將DMSO加入Hepato-STIM(+EGF，PSG，-FBS)中，<吏最終濃度為0.1%。培養(yǎng)結(jié)束后，使用PBS洗滌1次所述肝細胞之后，使用總RNA純化試劑盒(TotalRNAPurificationKit)(AppliedBiosystems社)純化總RNA(totalRNA)。將純化后的總RNA用TaqMan逆壽爭錄i式劑(TaqManReverseTranscriptionReagents)(AppliedBiosystems社)使其逆轉(zhuǎn)錄，合成cDNA。cDNA的合成中使用寡脫氧胸腺核苷酸(oligodT),通過GeneAmpPCRsystem9700在25。C下反應(yīng)10分鐘以后，在48。C下使其反應(yīng)60分鐘，在95。C下反應(yīng)10分鐘使逆轉(zhuǎn)錄酶失活。使用SYBRGreenPCRCoreReagentsKit(AppliedBiosystems社)，通過ABI7900(AppliedBiosystems社)進行CYP1A1及GAPDH的mRNA的定量。使用TaqmanPCRCoreReagentsKit(AppliedBiosystems社),通過ABI7900(AppliedBiosystems社)進行CYP1A2及CYP3A4的mRNA的定量。分別在表2及表3中列出為了定量mRNA在PCR中使用的引物(primer)序列以及PCR條件。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>〈CYP誘導(dǎo)能的計算〉如下計算受試化合物的CYP1A1的誘導(dǎo)能。受試化合物的CYP1A1誘導(dǎo)能(o/。)={[(添加受試化合物時的CYP1A1的mRNA量)/(添加受試化合物時的GAPDH的mRNA量)]/[(添加DMSO對照時的CYP1A1的mRNA量)/(添加DMSO對照時的GAPDH的mRNA量)]-1}/{[(添加陽性對照時的CYP1A1的mRNA量)/(添加陽性對照時的GAPDH的mRNA量)]/[(添加DMSO對照時的CYP1A1的mRNA量)/(添加DMSO對照時的GAPDH的mRNA量)]-1}xl00CYP1A2及CYP3A4的誘導(dǎo)能也可以同樣地計算。<試驗結(jié)果〉實施例1的化合物的結(jié)果如表4所示。需要說明的是，作為比較例，使用W099/37622的實施例1中記載的化合物(4-(3-苯曱酰氨基苯基)-6,7-二曱氧基-2-甲氨基會峻啉)。根據(jù)以上結(jié)果，表明實施例1中所述化合物與比較例的化合物相比CYP誘導(dǎo)能低。相對于陽性對照的誘導(dǎo)能(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供用作藥物的化合物的結(jié)晶、無定形物、鹽及鹽的水合物，所述藥物對特應(yīng)性疾病等瘙癢有效。3權(quán)利要求1、甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸或其水合物的結(jié)晶。2、曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯曱酸的結(jié)晶，其特征在于，在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2。)8.2。、16.5。及/或24.5°處具有衍射峰。3、曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的結(jié)晶，其特征在于，在粉末X射線衍射中在衍射角度(26±0.2。)9.4。、16.8。及/或23.3。處具有衍射峰。4、曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)笨基]對氨羰基苯曱酸的水合物的結(jié)晶，衍射中在衍射角度(26±0.2°)8.6°射峰。5、曱基N_[3-(6,7-二曱氧基苯基]對氨羰基苯甲酸的水合物的結(jié)晶，衍射中在衍射角度(26±0.2。)7.0。，射峰。6、曱基N-[3-(6,7-二曱氧基笨基]對氨羰基苯曱酸的水合物的結(jié)晶，衍射中在衍射角度(26±0.2°)5.4°.射峰。7、曱基N-[3-(6，7-二甲氧基_2-曱氨基喹唑啉-4-基)笨基]對氨羰基苯甲酸的無定形物。8、甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的鹽或其水合物。9、甲基N—[3-(6,7-二甲氧基—2-曱氨基p奎哇啉-4-基)笨基]對氨羰基苯甲酸的無機酸鹽或其水合物。'10、甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)其特征在于，在粉末X射線9.1°及/或23.2°處具有衍2-曱氨基喹唑啉-4-基)其特征在于，在粉末X射線10.4°及/或12.6°處具有衍-2-甲氨基喹唑啉-4-基)其特征在于，在粉末X射線10,9。及/或11.9°處具有衍苯基]對氨羰基苯甲酸的有機酸鹽或其水合物。11、如權(quán)利要求9所述的曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基p奎唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸無機酸鹽或其水合物，其中，無機酸鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。12、如權(quán)利要求10所述的曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基壹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸有機酸鹽或其水合物，其中，有機酸鹽是曱磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。13、甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的結(jié)晶，其特征在于，在固體。C-NMR譜中，在化學(xué)位移約146.19ppm、約1018ppm及/或約27.47ppm處具有峰。全文摘要甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸的結(jié)晶、無定形物、鹽及鹽的水合物具有PDE4抑制作用，對特應(yīng)性皮炎等過敏性疾病的治療有用。文檔編號C07D239/84GK101687818SQ20088000520公開日2010年3月31日申請日期2008年2月14日優(yōu)先權(quán)日2007年2月19日發(fā)明者奈良一誠,宮崎和城,山本榮一,新島淳,淺野修申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司