專利名稱：N-(庚-4-基)苯并[d][1, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(庚-4-基)苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺及其合成方法。
背景技術(shù)：
食品增味劑全稱為食品風(fēng)味增強(qiáng)劑，又稱鮮味劑，是指具有鮮美的味道，可用于補(bǔ)充或增強(qiáng)食品風(fēng)味的一類物質(zhì)。在食品中添加鮮味劑，可增強(qiáng)食品的一些風(fēng)味特征，如持續(xù)性、口感性、氣爽性、溫和感、濃厚感等。目前可使用的食品增味劑主要有氨基酸類增味劑、 核苷酸類增味劑、有機(jī)酸類增味劑和復(fù)合增味劑等；其中最主要的一種增味劑是L-谷氨酸鈉(MSG)，俗稱味精。但已發(fā)現(xiàn)MSG在某些人群中會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，少量天然存在的物質(zhì)如肌苷酸或鳥苷酸可以增強(qiáng)MSG作為咸鮮味調(diào)味劑的效力，因而可以減少M(fèi)SG的用量。但由自然來源分離和提純或合成此類物質(zhì)非常困難且昂貴，因此市場(chǎng)迫切需要一些能夠替代MSG 的新型調(diào)味劑化合物，或者能增強(qiáng)MSG效力作為MSG增味劑的新型化合物。而N-(庚-4-基) 苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺正是一種新型的食品增味劑，它具有比MSG更強(qiáng)的性能，既能替代MSG作為咸鮮味調(diào)味劑，也能增強(qiáng)MSG的效力作為MSG的增味劑，在美國(guó)香料和萃取物生產(chǎn)協(xié)會(huì)(FEMA)公布的第22批GRAS (公認(rèn)為安全)化合物中FEMA號(hào)為 4232。在N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成中，中間體 4-庚胺II的合成是很重要的一步。醛酮還原胺化反應(yīng)制備胺是很重要的一類反應(yīng)，特別是在藥物合成中。催化氫化是比較常用的一種方法，但對(duì)分子中含有別的可還原的基團(tuán)如硝基、氰基和碳碳多鍵時(shí)并不適用(Tetrahedron Lett. 2001，42，4257)。在氫硼化物中， 氰基硼氫鈉和三乙酸基硼氫鈉是最常用的還原劑。這些試劑從官能團(tuán)的耐受性和副反應(yīng)方面來說也有局限性(J. Org. Chem. 1990，55，2552)。還原胺化反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)了其他一些還原體系，如吡啶一硼烷，各種改造的氫硼鋅、氫硼鈉、有機(jī)硅烷和氫化有機(jī)錫。除了氫化堿類試劑，最近還有Hantzsch (漢棲)二氫吡啶體系的應(yīng)用報(bào)道。(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984,717; 1994， 1; 2000，503) (Tetrahedron Lett. 2002,43,3150; 2001，42, 1245) (Synthesis 2000，789)這些前人的還原胺化工作中有很多對(duì)叔胺的合成結(jié)果很好，但在合成伯和仲胺時(shí)因?yàn)檫^烷基化反應(yīng)而結(jié)果不佳。因?yàn)樯傻牟窌?huì)和反應(yīng)體系中還存在的羰基進(jìn)一步發(fā)生還原烷基化反應(yīng)，生成各種數(shù)量的仲和叔胺，這使得這些方法在合成伯胺時(shí)變得不適用。本文采用有機(jī)金屬-NaBH4體系對(duì)酮化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，生成的伯胺不會(huì)再與酮發(fā)生反應(yīng)，選擇性和得率都很高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決上述的技術(shù)問題而提供一種N-(庚-4-基)苯并M [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案
一種增味劑N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)通式如圖1所示。上述的一種N-(庚-4-基)苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法，其合成總路線示意圖如圖2所示，包括將4-庚酮與氨的乙醇液混合，在有機(jī)金屬催化劑 M的催化下進(jìn)行反應(yīng)，然后加入硼氫化鈉還原制備結(jié)構(gòu)通式如圖3所示的4-庚胺、結(jié)構(gòu)通式如圖4的胡椒酸酰氯的合成及將合成的4-庚胺與合成的胡椒酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)制得 N-(庚-4-基)苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺3個(gè)步驟。其合成過程具體包括下列步驟
(1)、4_庚胺的合成
將4-庚酮與氨的乙醇液混合，在有機(jī)金屬催化劑M的催化下進(jìn)行反應(yīng)，然后加入硼氫化鈉還原制備4-庚胺，其反應(yīng)過程示意圖如圖5所示，
其中，所述的有機(jī)金屬催化劑選自烷氧基鋁、烷氧基錫、烷氧基鈦、烷氧基鐵等的一種， 優(yōu)選為三異丙氧基鋁；
所述的氨的乙醇液中氨的濃度為2mol/L ；
反應(yīng)過程所用的4-庚酮、氨、有機(jī)金屬催化劑及硼氫化鈉的摩爾比即，4-庚酮氨有機(jī)金屬催化劑硼氫化鈉為1:1 10:1 5:0. 4 4，優(yōu)選為1:4 6 :2 3 :0. 8 2 ；
(2)、胡椒酸酰氯的合成
胡椒酸溶于溶劑A中，滴加氯甲酸乙酯，溫度保持在0 37°C，優(yōu)選10 20°C ； 滴加完畢后冷至-10 _30°C，加入1 2摩爾量的三乙胺后，反應(yīng)溫度控制在-30 30°C，優(yōu)選0 10°C進(jìn)行反應(yīng)，得到胡椒酸酰氯，其反應(yīng)過程示意圖如圖6所示；
其中，所述的溶劑A選自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃等溶劑中的一種或幾種， 優(yōu)選為二氯甲烷；
反應(yīng)過程所用的胡椒酸、氯甲酸乙酯及三乙胺的摩爾比即胡椒酸氯甲酸乙酯三乙胺為1:1 2:1 2;
反應(yīng)所用的溶劑A的量按照胡椒酸與其的摩爾體積比計(jì)算，即胡椒酸溶劑A為Imol
1L;
(3)、N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成
將步驟(1)合成的4-庚胺溶于溶劑B中，再加入步驟(2)合成的胡椒酰氯，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，反應(yīng)過程溫度控制為-10 20°C，優(yōu)選為0 10°C，最終得到本發(fā)明的N-(庚-4-基) 苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，其反應(yīng)過程示意圖如圖7所示；
其中，所述的溶劑B選自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃等溶劑中的一種或幾種， 優(yōu)選為二氯甲烷；反應(yīng)所用的溶劑B的量按照4-庚胺與其的摩爾體積比計(jì)算，即4-庚胺 溶劑 B 為 Imol 0. 2L;
反應(yīng)過程所用的胡椒酰氯與4-庚胺的摩爾比即胡椒酰氯4-庚胺為1:1 3。本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明的N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法中，采用有機(jī)金屬-NaBH4體系對(duì)酮化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng)合成重要的中間體4-庚胺，生成的伯胺不會(huì)再與酮發(fā)生反應(yīng)，選擇性和得率都很高。另外，本發(fā)明的合成路線中所用的原料都是來源廣泛的工業(yè)品，價(jià)廉易得，所用溶劑可回收再利用，因此生產(chǎn)成本低，且由于反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，最終產(chǎn)品質(zhì)量好，且產(chǎn)生的三廢少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1、N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺通式結(jié)構(gòu)示意2、N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成路線示意3、4_庚胺的結(jié)構(gòu)通式示意圖
圖4、胡椒酸酰氯的結(jié)構(gòu)通式示意5、4_庚胺的合成反應(yīng)過程示意6、胡椒酸酰氯的合成反應(yīng)過程示意圖
圖7、4_庚胺與胡椒酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)合成N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的反應(yīng)過程示意圖。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但并不限制本發(fā)明。實(shí)施例1
一種N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法，包括如下步驟
(1)、4_庚胺的合成
將4-庚酮(114g，lmol)、三異丙氧基鋁(IV) (408g, 2mol)和氨的乙醇液 (2M, 2. 5L, 5mol)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，室溫下反應(yīng)12小時(shí)后得反應(yīng)液；
將硼氫化鈉(57g，1. 5mol)加入到上述的反應(yīng)液中，室溫下繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，再一起倒入氨水(2M，2. 5L)中猝滅，過濾去除不溶的無機(jī)沉淀，濾液用乙酸乙酯(250ml)洗滌2次后， 濾液分層，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(250ml)萃??；
合并上述有機(jī)相，用稀鹽酸(1M，300ml)提取2次，所得酸液用乙酸乙酯(250ml)洗滌2次，然后用NaOH溶液(2M)處理至pH=10_12，再用乙酸乙酯(250ml)萃取3次；有機(jī)相分別用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥，回收溶劑，減壓蒸餾得4-庚胺97. 4g (GC含量>98%)，b. ρ 60 °C /135KPa，得率 83% ；
(2)、胡椒酸酰氯的合成
胡椒酸(83g，0. 5mol)溶于500ml 二氯甲烷中，冷至0 °C，滴加氯甲酸乙酯 (81g，0. 75mol)，維持反應(yīng)溫度在10°C左右，滴加完畢反應(yīng)液冷至_10°C，加入三乙胺 (ioig, lmol),反應(yīng)溫度維持在0°C，混合液繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)，混合液過濾，濾液為胡椒
酸酰氯；
(3)、N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成
將步驟(1)所得的4-庚胺(52g，0. 45mol)溶于二氯甲烷冷至0°C，加入步驟(2)所得的胡椒酸酰氯濾液(胡椒酸酰氯0. 3mol)中，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，維持反應(yīng)溫度10°C左右，反應(yīng)結(jié)束后倒入10%的稀鹽酸猝滅，然后用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH=9-10，鹽水洗滌，干燥，回收溶劑，用乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶，即得N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺產(chǎn)品48g (GC含量>99.5%)，得率61%。所得的產(chǎn)品N-(庚-4-基)苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺。其質(zhì)譜和核磁氫譜(500M)數(shù)據(jù)如下 MS (M+H) :264
1H NMR: δ 7. 98 (d 1H)，7. 27 (s, d, 2H)，6. 01 (s, 2H)，5. 63 (m, 1H)，4. ll(m, 1H), 1. 53 (m, 2H), 1. 38 (m, 6H)，0. 92 (t, 6H)
上述的譜圖數(shù)據(jù)結(jié)果與文獻(xiàn)值一致。
以上所述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說明，而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所作的任何等效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法，其特征在于包括如下合成步驟(1)、4_庚胺的合成將4-庚酮與氨的乙醇液混合，在有機(jī)金屬催化劑M的催化下進(jìn)行反應(yīng)，然后加入硼氫化鈉還原制備4-庚胺；其中，所述的有機(jī)金屬催化劑M為烷氧基鋁、烷氧基錫、烷氧基鈦或烷氧基鐵中一種； 所述的氨的乙醇液中氨的濃度為2mol/L ；反應(yīng)過程所用的4-庚酮、氨、有機(jī)金屬催化劑及硼氫化鈉的摩爾比即，4-庚酮氨有機(jī)金屬催化劑硼氫化鈉為1 1 10 1 5 0. 4 4 ；(2)、胡椒酸酰氯的合成胡椒酸溶于溶劑A中，滴加氯甲酸乙酯，溫度控制為0 37°C ； 滴加完畢后冷至-10 -30°C，加入1 2摩爾量的三乙胺后，反應(yīng)溫度控制在-30 30°C進(jìn)行反應(yīng)，得到胡椒酸酰氯；其中，所述的溶劑A為乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或四氫呋喃中的一種或幾種混合； 反應(yīng)過程所用的胡椒酸、氯甲酸乙酯及三乙胺的摩爾比即胡椒酸氯甲酸乙酯三乙胺為1 :1 5 :1 5 ；反應(yīng)所用的溶劑A的量按照胡椒酸與其的摩爾體積比計(jì)算，即胡椒酸溶劑A為Imol 1L;(3)、N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成將步驟(1)合成的4-庚胺溶于溶劑B中，再加入步驟(2)合成的胡椒酰氯，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，反應(yīng)過程溫度控制為-10 20°C，優(yōu)選為0 10°C，最終得到本發(fā)明的N-(庚-4-基) 苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，其中，所述的溶劑B為乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或四氫呋喃中的一種或幾種混合；反應(yīng)所用的溶劑B的量按照4-庚胺與其的摩爾體積比計(jì)算，即4-庚胺溶劑B為lmol :0. 2L; 反應(yīng)過程所用的胡椒酰氯與4-庚胺的摩爾比即胡椒酰氯4-庚胺為1 :1 7。
2.如權(quán)利要求1所述的一種N-(庚-4-基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法，其特征在于合成步驟(1)4-庚胺的合成中所述的有機(jī)金屬催化劑優(yōu)選為三異丙氧基鋁。
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種N-(庚-4-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法，其特征在于合成步驟(1)中反應(yīng)過程所用的4-庚酮、氨、 有機(jī)金屬催化劑及硼氫化鈉的摩爾比即，4-庚酮氨有機(jī)金屬催化劑硼氫化鈉優(yōu)選為1:4 6 :2 3 :0. 8 2。
4.如權(quán)利要求3所述的一種N-(庚-4-基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法，其特征在于合成步驟(1)中反應(yīng)過程所用的4-庚酮、氨、有機(jī)金屬催化劑及硼氫化鈉的摩爾比即，4-庚酮氨有機(jī)金屬催化劑硼氫化鈉為 1:5:2:1. 5。
5.如權(quán)利要求4所述的一種N-(庚-4-基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法，其特征在于合成步驟(2)中反應(yīng)過程所用的胡椒酸、氯甲酸乙酯及三乙胺的摩爾比即胡椒酸氯甲酸乙酯三乙胺優(yōu)選為1 :1 2 :1 2 ； 反應(yīng)過程中滴加氯甲酸乙酯溫度保持優(yōu)選為10 20°C ； 加入三乙胺后，反應(yīng)溫度優(yōu)選0 10°C。
6.如權(quán)利要求5所述的一種N-(庚-4-基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法，其特征在于合成步驟(2)中反應(yīng)過程所用的胡椒酸、氯甲酸乙酯及三乙胺的摩爾比即胡椒酸氯甲酸乙酯三乙胺為1 :1. 5 2 ； 反應(yīng)過程中滴加氯甲酸乙酯溫度保持優(yōu)選為10°C ； 加入三乙胺后，反應(yīng)溫度優(yōu)選0°C。
7.如權(quán)利要求6所述的一種N-(庚-4-基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法，其特征在于合成步驟(3)中反應(yīng)過程所用的胡椒酰氯與4-庚胺的摩爾比即胡椒酰氯4-庚胺優(yōu)選為1:1 3 ；反應(yīng)過程溫度控制優(yōu)選為0 10°C。
8.如權(quán)利要求7所述的一種N-(庚-4-基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法，其特征在于合成步驟(3)中反應(yīng)過程所用的胡椒酰氯與4-庚胺的摩爾比即胡椒酰氯4-庚胺為1 :1. 5 ；反應(yīng)過程溫度控制優(yōu)選為10°C。
全文摘要
本發(fā)明公開一種N-(庚-4-基)苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺的合成方法，包括將4-庚酮與氨的乙醇液混合，在有機(jī)金屬催化劑M的催化下進(jìn)行反應(yīng)，然后加入硼氫化鈉還原制備4-庚胺；胡椒酸酰氯的合成及將合成的4-庚胺與合成的胡椒酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)制得N-(庚-4-基)苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺3個(gè)步驟。本發(fā)明的合成方法中，采用有機(jī)金屬-NaBH4體系對(duì)酮化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng)合成重要的中間體4-庚胺，生成的伯胺不會(huì)再與酮發(fā)生反應(yīng)，選擇性和得率都很高。所用的原料價(jià)廉易得，所用溶劑可回收再利用，生產(chǎn)成本低，且反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，三廢少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D317/68GK102311422SQ201110191748
公開日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2011年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月11日
發(fā)明者戴暉, 陸歡 申請(qǐng)人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院, 上海香料研究所