專利名稱：一種合成鹽酸決奈達(dá)隆的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種治療房顫藥物及其制備方法，具體涉及鹽酸決奈達(dá)隆的制備方法。決奈達(dá)隆(國際通用名=Dronedarone,商品名Multaq)是賽諾菲-安萬特用了近 20年時(shí)間研發(fā)成功的一種新的治療房顫的新藥。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與治療房顫的標(biāo)準(zhǔn)藥物胺碘酮相似，作用機(jī)制相同，均為鉀離子通道阻滯劑。決奈達(dá)隆是目前經(jīng)臨床試驗(yàn)證明唯一顯示出能夠顯著降低房顫/心房撲動(dòng)患者發(fā)病率和死亡率的抗心律失常藥物，是過去20年里，抗心律失常藥物研發(fā)領(lǐng)域里具里程碑意義的創(chuàng)新新藥。因?yàn)榇饲斑€沒有一個(gè)藥物被證明能夠降低心律失?；颊叩乃劳雎?。決奈達(dá)隆已完成開發(fā)并于2008年向全球各主要國家提出上市申請(qǐng)，是美國FDA優(yōu)先審評(píng)品種。2009年7月1日獲FDA批準(zhǔn)上市，2009年8月12日獲加拿大批準(zhǔn)，2009年 12月2日獲歐盟批準(zhǔn)。國際權(quán)威分析機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)，到2015年決奈達(dá)隆年銷售額將超過23億美元。各國批準(zhǔn)的決奈達(dá)隆的適應(yīng)癥均為用于陣發(fā)性或持續(xù)性房顫或房撲疾病的治療或房顫或房撲合并其它心血管疾病的治療。決奈達(dá)隆具有下面的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1. 一種合成鹽酸決奈達(dá)隆的方法，包括以下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1使用的酰氯為對(duì)氯丙氧基苯甲酰氯；路易斯酸催化劑選自&iCl2、FeCl3> AlCl3 或SnCl4,路易斯酸的用量為反應(yīng)底物2- 丁基-5-硝基苯并呋喃的1. 5到2. 5倍，所述鹵代烴為二氯甲烷；步驟2所述非質(zhì)子性溶劑選自乙腈或DMF，所述縛酸劑選自碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫；步驟3所述催化氫化反應(yīng)是在常溫常壓，醇類溶劑中進(jìn)行的，所述醇類溶劑選自甲醇或乙醇，步驟4所述成鹽酸鹽，是將決萘達(dá)隆游離堿溶于乙酸乙酯，然后通入氯化氫氣體，直接旋干得鹽酸決萘達(dá)隆粗品，所述決萘達(dá)隆鹽酸鹽的精制，是先用乙酸乙酯-水?dāng)囅?，再用丙酮重結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟1所述路易斯酸催化劑選自ZnCl2、FeCl3或AlCl3,步驟2所述非質(zhì)子性溶劑選自乙腈，所述縛酸劑選自碳酸鉀或碳酸銫，步驟3所述醇類溶劑選自乙醇，步驟4所述乙酸乙酯-水的重量比例1 1-9 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)2- 丁基-3- (4-氯丙氧基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃A的合成將2- 丁基-5-硝基苯并呋喃加入到三口瓶中，然后冰浴下分批加入AlCl3,冷至，滴加對(duì)氯丙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加過程控制內(nèi)溫不超過25V，滴畢，移去冰浴，室溫?cái)嚢瑁瑢⒎磻?yīng)液蒸干，殘余物加入乙酸乙酯溶解，冰浴攪拌下分批加入適量水，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗脫，水層用乙酸乙酯反萃一次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得標(biāo)題化合物，直接用于下一步反應(yīng)；(2)5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠苯并呋喃的制備將2- 丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，碳酸鉀，丁酮加入到三口瓶中，室溫?cái)嚢?，然后滴加二丁胺，滴畢攪拌回流，過濾，旋干，殘余物加入乙醚溶解，碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，有機(jī)相干燥，過濾，加入活性炭適量，脫色，抽濾，旋干，得油狀物粗品；(3)5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠苯并呋喃草酸鹽的制備將5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠苯并呋喃溶于乙醇，加入鈀碳，抽真空，氫氣置換，常溫常壓攪拌，抽濾除去鈀碳，濾液加入草酸，攪拌，開始析出固體，抽濾，干燥，得標(biāo)題化合物；(4)決萘達(dá)隆游離堿的制備將上步5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠苯并呋喃草酸鹽加入到DCM中，在加入飽和碳酸鈉溶液，至pH = 10，靜置分液，有機(jī)相水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液加入三乙胺，降溫，滴加甲磺酰氯的DCM溶液，升至室溫?cái)嚢?，鹽洗， 水洗，有機(jī)相干燥，過濾，旋干，得粗品，直接用于下一步成鹽；(5)鹽酸決萘達(dá)隆的制備將決萘達(dá)隆游離堿溶于乙酸乙酯，室溫?cái)嚢柘拢ㄈ臌}酸氣體，至PH= 2.然后旋干得鹽酸決萘達(dá)隆粗品，然后用乙酸乙酯-水?dāng)囅?，再用丙酮重結(jié)晶，得鹽酸決萘達(dá)隆。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃A的合成將IOOg 2- 丁基-5-硝基苯并呋喃加入IL三口瓶，然后冰浴下分批加入91. 2gAlCl3，冷至內(nèi)溫10°C后，滴加116. 9g對(duì)氯丙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液6細(xì)1，滴畢，移去冰浴，室溫?cái)嚢?，將反?yīng)液蒸干，殘余物加入600ml乙酸乙酯溶解，冰浴攪拌下分批加入IOOml水，然后加入600ml X 2 飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水層用200ml乙酸乙酯反萃一次，合并有機(jī)相，600ml Xl飽和食鹽水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，即可；(2)5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠苯并呋喃的制備將0. 277mol的2- 丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲?；?_5_硝基苯并呋喃，38. 2g的碳酸鉀，470ml 丁酮加入IL三口瓶，室溫?cái)嚢瑁缓蟮渭?. 277mol的二丁胺，滴畢80°C攪拌回流16小時(shí)，過濾，旋干，殘余物加入乙醚溶解，5%的碳酸氫鈉水溶液洗1次，水洗1次，有機(jī)相干燥，過濾，加入活性炭適量，脫色，抽濾，旋干，即可；(3)5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠苯并呋喃草酸鹽的制備將74g的5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠苯并呋喃溶于4Mml的乙醇中，加入10%鈀碳14g，抽真空，氫氣置換，常溫常壓攪拌，抽濾除去鈀碳， 濾液加入草酸40g，攪拌半小時(shí)，開始析出固體，繼續(xù)攪拌，抽濾，干燥，即可；(4)決萘達(dá)隆游離堿的制備將上步153g的5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸鹽加入到400ml的DCM中，加入飽和碳酸鈉溶液，至pH = 10，靜置分液，有機(jī)相水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液加入46. 7ml三乙胺，降溫至0°C，滴加17. 8ml甲磺酰氯的DCMQOml)溶液，升至室溫?cái)嚢杓s18小時(shí)，鹽洗，水洗，有機(jī)相干燥，過濾，旋干，即可；(5)鹽酸決萘達(dá)隆的制備將決萘達(dá)隆游離堿88g溶于500ml乙酸乙酯中，室溫?cái)嚢柘?，通入鹽酸氣體，至pH = 2.然后旋干得鹽酸決萘達(dá)隆粗品，然后乙酸乙酯-水(7 3)攪洗，再用丙酮重結(jié)晶，得鹽酸決萘達(dá)隆。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成鹽酸決萘達(dá)隆的新方法。本發(fā)明采用2-丁基-5-硝基苯并呋喃為起始原料，與對(duì)氯丙氧基苯甲酰氯進(jìn)行付氏?；磻?yīng)，得到2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃，與二丁胺反應(yīng)得5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃，然后經(jīng)過常溫常壓鈀碳催化氫化，甲璜?；?，成鹽酸鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07D307/80GK102321058SQ20111020367
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者劉蘊(yùn)秀, 劇侖, 楊琰, 王文峰, 鄒江 申請(qǐng)人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司