專利名稱：一種厄貝沙坦的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種抗高血壓藥物厄貝沙坦的合成改進方法。 厄貝沙坦(Irbesartan)，化學(xué)名稱為2-丁基-3-[ [2-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，為白色晶體粉末。厄貝沙坦屬于非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，用于治療如高血壓、心衰的心血管疾病及防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病腎病。厄貝沙坦由賽諾非與百時美施寶公司共同開發(fā)研制，1997年首次在英國上市，商品名為安博維(Anprovel)。厄貝沙坦的結(jié)構(gòu)式如下
美國專利 USP5270317[1993. 12. 14], USP5629331 [1997. 5. 13]報道了厄貝沙坦及相關(guān)化合物的各種制備方法。美國專利USP5270317[1993. 12. 14]報道的方法最后是使用三丁基疊氮化錫進行四唑反應(yīng)，經(jīng)三苯基甲基氯反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸脫保護、柱色譜分離純化得到厄貝沙坦，產(chǎn)物產(chǎn)率低，使用三丁基疊氮化錫、三苯基甲基氯等成本高，且產(chǎn)品中有害的錫殘留較高，三丁基疊氮化錫不宜大量用于工業(yè)生產(chǎn)。美國專利USP5629331[1997. 5. 13]記載的厄貝沙坦的方法，其中使用三乙胺鹽酸鹽與疊氮化鈉代替三丁基疊氮化錫進行四唑反應(yīng)，所使用溶劑為1-甲基吡咯烷-2-酮， 其價格昂貴且不易回收，因此使得該方法不適于工業(yè)生產(chǎn)。從反應(yīng)混合物中分離厄貝沙坦的過程冗長，需要一些關(guān)鍵的層分離和層過濾，不能得到令人滿意的收率和純度。中國專利CN101657442[2010. 2. 24]公開的改進的制備厄貝沙坦的方法，其中使用三乙胺鹽酸鹽與疊氮化鈉進行四唑反應(yīng)，所使用溶劑為非極性非質(zhì)子性溶劑甲苯或二甲苯，使用堿液分離2- 丁基-3-[[2-(1Η-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3- 二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的堿金屬鹽有可能導(dǎo)致其分解，影響收率。基于現(xiàn)有技術(shù)的缺點，仍需繼續(xù)改進生產(chǎn)工藝，進一步降低成本，提高產(chǎn)品的收率和純度，更利于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。 本發(fā)明人通過多次實驗發(fā)現(xiàn)，2- 丁基-3-[[2-(1Η-四唑_5_基)聯(lián)苯基_4_基] 甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4. 4]壬烷-1-烯-4-酮(厄貝沙坦)可通過相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，2-丁基-3-[[2-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷烯_4_酮
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容與堿金屬疊氮化物和無機銨鹽在非極性非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，以高收率和高純度制備。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，在厄貝沙坦的后處理過程中，加入堿液試圖提取2-丁基-3-[[2-(1Η-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3- 二氮雜螺環(huán)[4. 4]壬烷-1-烯-4-酮的堿金屬鹽入水層的過程中，堿能夠促使2- 丁基-3- [ [2- (1H-四唑-5-基) 聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮產(chǎn)生分解，而產(chǎn)生雜質(zhì)。 堿液的濃度越大，處理時間越長，產(chǎn)生的雜質(zhì)越多，致使厄貝沙坦的收率降低，提純過程變得復(fù)雜。本發(fā)明的目的是提供一種厄貝沙坦的合成改進方法，其包括在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，2- 丁基-3- [ [2-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3- 二氮雜螺環(huán)[4. 4]壬烷-1-烯-4-酮與堿金屬疊氮化物和無機銨鹽在非極性非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)后直接酸中和、提純得到厄貝沙坦。該方法操作簡單，成本較低，更利于工業(yè)生產(chǎn)。反應(yīng)式如下
反應(yīng)式
權(quán)利要求
1.一種厄貝沙坦的合成方法，其特征在于在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，2 - 丁基-3-[[2'-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與堿金屬疊氮化物和無機銨鹽在非極性非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)后直接酸中和提純得到厄貝沙坦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦的合成方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨或四丁基氯化銨，所述的堿金屬疊氮化物是疊氮化鈉，所述的無機銨鹽是氯化銨，所述的非極性非質(zhì)子性溶劑是甲苯或二甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦的合成方法，其特征在于所述的直接酸中和是指環(huán)合反應(yīng)后直接加酸中和，所使用的酸為鹽酸或硫酸或乙酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦的合成方法，其特征在于2-丁基-3-[[2'-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與疊氮化鈉、四丁基溴化銨、氯化銨的投料比例為2- 丁基-3-[[2'-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3- 二氮雜螺環(huán) [4. 4]壬烷-1-烯-4-酮疊氮化鈉四丁基溴化銨氯化銨=1 2-3 0. 04-0. 08 :2-4(mol/ mol/ mol/ mol)，溶劑甲苯或二甲苯的使用量為3_8倍體積倍量。
全文摘要
一種厄貝沙坦的合成方法，其關(guān)鍵在于在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，2-丁基-3-[[2′-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與堿金屬疊氮化物和無機銨鹽在非極性非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)后直接酸中和提純得到厄貝沙坦。由于采用本發(fā)明的反應(yīng)完成液直接酸化處理，避免了堿性條件下的分解，所以以88-95%的總收率制得產(chǎn)品，純度高于99.8%；本方法制備厄貝沙坦的過程，避免使用現(xiàn)有技術(shù)中常用的三丁基疊氮化錫和三乙胺鹽酸鹽，所獲得的厄貝沙坦的錫含量和三乙胺含量低于5ppm或未檢測到。該方法操作簡單，成本較低，更利于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D403/10GK102219779SQ20111021950
公開日2011年10月19日 申請日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月2日
發(fā)明者夏文濤, 夏玉良, 張建臣, 袁坤朋, 郭鑫博 申請人:河南華商藥業(yè)有限公司