專利名稱：鹽酸胍法辛的晶型a及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及鹽酸胍法辛的多晶型物及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸胍法辛的化學(xué)名為N-脒基-2-(2，6- 二氯苯基)乙酰胺單鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。原研商為英國的SHIRE公司。目前鹽酸胍法辛已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)上市。它的治療領(lǐng)域包括注意缺陷多動障礙(ADHD)，也可以用于治療輕度至中度高血壓、海洛因戒斷癥狀、妊娠困難中的某些問題、睡眠障礙等。目前人們正在對其他適應(yīng)癥進(jìn)行試驗(yàn)研究。該藥對于那些同時(shí)患有ADHD和行為障礙的兒童尤其有用。
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丨、:么、C丨 islH (1)目前對鹽酸胍法辛的合成有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，但是未見對其晶型的報(bào)道。晶型對藥物的溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面均有顯著影響，從而影響到藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮，所以對藥物晶型的研究至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸胍法辛晶型A及其制備方法。鹽酸胍法辛的晶型A，由X-射線粉末衍射圖得知在2Θ約為8.960,10.842， 14. 761，17. 920，18. 941,22. 441,24. 680,25. 639,26. 279,27. 000,29. 917,31. 820,36. 821 及38. 399有特征吸收主峰。在差示掃描量熱法(DSC)中，所述晶型A在約208. 316°C顯示出吸熱事件。在紅外光譜中，所述晶型A 在 3352. 64,3156. 88,2993. 08,2955. 50,2922. 55、 1728. 77,1708. 76,1691. 81,1603. 03,1575. 74,1565. 58,1445. 99,1436. 28,1349.34、 1187. 57,1163. 51,1090. 23,1005. 87,957. 02,922. 45,772. 68 及 643. 26cm_1 處顯示出特征吸收峰。所述的晶型A可通過以下的方法進(jìn)行制備在30°C至使溶劑達(dá)到回流的加熱條件下，用RCN和水的混合溶劑溶解鹽酸胍法辛樣品，攪拌下緩慢降溫析晶，過濾，干燥得到晶型A。其中，所述的RCN中R為甲基或乙基，混合溶劑中RCN和水的體積比為10 1-4 1， 鹽酸胍法辛的質(zhì)量與混合溶劑的體積比為1:2-1: 6。所述的晶型A還可通過以下的方法進(jìn)行制備室溫下，用四氫呋喃和水的混合溶劑溶解鹽酸胍法辛樣品，緩慢揮發(fā)析晶，過濾，干燥得到晶型A。其中，混合溶劑中四氫呋喃和水的體積比為4 1-10 1，鹽酸胍法辛的質(zhì)量和混合溶劑的體積比為1 2-1 9。以上各制備方法的干燥條件可為30°C -70°C鼓風(fēng)干燥，優(yōu)選50°C鼓風(fēng)干燥，干燥時(shí)間可為》ι-4 ι，優(yōu)選Mh。


圖1 鹽酸胍法辛晶型A的X-射線粉末衍射圖；圖2 鹽酸胍法辛晶型A的差示掃描量熱(DSC)圖；圖3 鹽酸胍法辛晶型A的頂圖。
具體實(shí)施例方式為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明，給出下述制備實(shí)例。但本發(fā)明的范圍不局限于此。實(shí)施例1 鹽酸胍法辛晶型A的制備方法將有關(guān)物質(zhì)合格的鹽酸胍法辛樣品10. Og加入IOOml的三口圓底燒瓶中，再依次加35ml乙腈和5ml飲用水，開始磁力攪拌和加熱套加熱，加熱至50°C鹽酸胍法辛樣品全部溶解，繼續(xù)加熱至67°C開始回流，此時(shí)停止加熱，在不除去加熱套的情況下自然冷卻至室溫(10°C )，析出針狀白色固體，45°C鼓風(fēng)干燥得到產(chǎn)品6.2g，收率為62%。熔點(diǎn)為 203. 6°C -206. 0°C。經(jīng)差示掃描量熱(DSC)數(shù)據(jù)(圖2)以及X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)(圖1) 證明為晶型A。實(shí)施例2 鹽酸胍法辛晶型A的制備方法將有關(guān)物質(zhì)合格的鹽酸胍法辛樣品3. Sg加入IOOml燒杯，再加入20ml四氫呋喃， 磁力攪拌，此時(shí)體系為糊狀物，加入3ml飲用水立馬溶解了，敞口室溫放置兩天析出白色固體，過濾并45°C鼓風(fēng)干燥得到產(chǎn)品3. 3g，熔點(diǎn)為203. 6°C -205. 8°C。經(jīng)差示掃描量熱(DSC) 數(shù)據(jù)和X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)證明為晶型A。
權(quán)利要求
1.鹽酸胍法辛的晶型A，其特征在于，X-射線粉末衍射圖在20約為8.960，10. 842， 14. 761，17. 920，18. 941,22. 441,24. 680,25. 639,26. 279,27. 000,29. 917,31. 820,36. 821 及38. 399的有特征主峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型A，其特征在于，在差示掃描量熱法(DSC)中，所述晶型 A在約208. 316 °C顯示出吸熱事件。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型A，其特征在于，在紅外光譜中，所述晶型A在3352.64、 3156.88,2993.08,2955.50,2922. 55,1728. 77,1708. 76,1691. 81,1603. 03,1575. 74、 1565. 58,1445. 99,1436. 28,1349. 34,1187. 57,1163.51,1090.23,1005.87,957.02, 922. 45,772. 68及643. 26cm"1處顯示出特征吸收峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述的晶型A通過以下的方法進(jìn)行制備在30°C至使RCN和水的混合溶劑達(dá)到回流的溫度下，用RCN和水的混合溶劑溶解鹽酸胍法辛樣品，攪拌下緩慢降溫析晶，過濾，干燥得到晶型A。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的RCN中R為甲基或乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，混合溶劑中RCN和水的體積比為 10 1-4 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，鹽酸胍法辛的質(zhì)量與混合溶劑的體積比為1:2-1: 6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述的晶型A通過以下的方法進(jìn)行制備室溫下，用四氫呋喃和水的混合溶劑溶解鹽酸胍法辛樣品，緩慢揮發(fā)析晶，過濾，干燥得到晶型A。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，混合溶劑中四氫呋喃和水的體積比為 4 1-10 1。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，鹽酸胍法辛的質(zhì)量和混合溶劑的體積比為1:2-1: 9。
全文摘要
本發(fā)明公開了鹽酸胍法辛的晶型A及其制備方法。
文檔編號C07C279/22GK102267926SQ20111022351
公開日2011年12月7日 申請日期2011年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月5日
發(fā)明者馮翠萍, 宋雪梅, 郭夏 申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司