專利名稱：β晶型氨曲南無菌原料藥的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及藥物的生產(chǎn)方法，尤其涉及β晶型氨曲南無菌原料藥的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
氨曲南(化學(xué)名:[2S-[2a,3β (Z) ] ] _2_[ [ [1_ (2_ 氨基 _4_ 噻唑基)_2_[ (2_ 甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸)是一種全合成的單環(huán)β內(nèi)酰胺抗生素，其主要抗革蘭氏陰性菌。已知氨曲南具有多晶型，美國專利文獻(xiàn)4，826，973報道了氨曲南四種不同的晶體結(jié)構(gòu)形式，S卩a-，β-, Y-和S-型。其中，α晶型的氨曲南是含水結(jié)晶體，通常包含7 14個結(jié)晶水，穩(wěn)定性差。因此需將其轉(zhuǎn)化成β晶型的氨曲南([2S_[2a，3i3 (Ζ)]]-2-[[[1_(2-氨基-4-噻唑基)-2- [ (2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸)是無水的、它具有防潮和良好的流動性，以及較小的表面積等特點，更適合于作為藥用制劑的原料藥。
權(quán)利要求
1.一種β晶型氨曲南無菌原料藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，該方法包括下列步驟(1)α晶型氨曲南在0 40°C的溫度下，溶解于5 40倍量的無水甲醇ml/g中；(2)將步驟(1)所得的液體無菌過濾后，得到α晶型氨曲南甲醇溶液；(3)無菌過濾后的α晶型氨曲南甲醇溶液，在0 50°C的溫度下加入1 10倍量有機羧酸ml/g ；在該溫度下攪拌1-3小時，使其結(jié)晶生成β晶型氨曲南；(4)過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，濾干后將濾餅干燥得β晶型氨曲南無菌原料藥成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(1)α晶型氨曲南在5 30°C的溫度下，溶解于15 30倍量的無水甲醇ml/g中；步驟C3)無菌過濾后的α晶型氨曲南甲醇溶液在5 30°C的溫度下，步驟(4)濾液加入3 8倍量有機羧酸ml/g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(1)α晶型氨曲南在10 20°C的溫度下，溶解于20 25倍量的無水甲醇ml/g中；步驟C3)無菌過濾后的α晶型氨曲南甲醇溶液在10 20°C的溫度下，步驟(4)濾液加入4 6倍量有機羧酸ml/g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟O)、(3)和(4)在無菌條件下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(4)有機羧酸為R-C00H，其中R為 H或1 4個碳原子的烴基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，其特征在于，所述有機羧酸為甲酸、乙酸或丙酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其特征在于，所述有機羧酸為甲酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其特征在于，所述有機羧酸為乙酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(4)干燥為80°C干燥5小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種β晶型氨曲南無菌原料藥的生產(chǎn)方法。本發(fā)明通過將α晶型氨曲南溶解于無水甲醇溶液中進(jìn)行無菌過濾，然后在溶液中加入有機羧酸，就可生成β晶型氨曲南無菌原料藥。本發(fā)明方法反應(yīng)簡單，成本低，產(chǎn)物含量高(＞96％)，溶劑量小，有利環(huán)保，宜于工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價值。
文檔編號C07D417/12GK102351855SQ201110231090
公開日2012年2月15日 申請日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月12日
發(fā)明者侯偉, 李志成, 賈佩騫 申請人:山西仟源制藥股份有限公司