專(zhuān)利名稱(chēng)：一種它塞瓦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種它塞瓦(Tarceva)的制備方法。
背景技術(shù)：
它塞瓦由Genetech、OSI、Roche三家公司共同開(kāi)發(fā)，由Roche(羅氏公司)生產(chǎn)， 是用于治療對(duì)至少一種化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的創(chuàng)新藥物。于2004年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并于2005年9月獲歐盟批準(zhǔn)上市，已于2006年 4月在中國(guó)上市。FDA2005年也批準(zhǔn)了它塞瓦與吉西他濱聯(lián)合用于晚期胰腺癌的治療，成為近10年來(lái)首個(gè)被批準(zhǔn)的晚期胰腺癌治療藥物。它塞瓦為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)。其通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻滯向下游增殖信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴(lài)或配體外依賴(lài)的HER-1/EG-FR的活性，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖作用。作為作用選擇性強(qiáng)，毒副作用小的分子靶向制劑，僅僅上市3年，它塞瓦(商品名 特羅凱)2008年的全球銷(xiāo)售額就達(dá)到了 11. 2億美元，銷(xiāo)售額同比上升23%。它塞瓦的結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種它塞瓦(Tarceva)的制備方法，其特征在于所述的它塞瓦的制備方法包括如下步驟A.乙二醇單甲醚和甲磺酰氯反應(yīng)制得中間體1甲磺酸O-甲氧基乙酯)；B.3，4-二羥基苯甲酸乙酯與甲磺酸甲氧基乙酯)生成中間體2 3，4-二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；C.將3，4_二 O-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯硝化、氫化還原，得到中間體3 3，4_ 二 (2-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯；D.3，4-二O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯環(huán)化后得到中間體4 6，7_ 二 O-甲氧基乙氧基)喹啉酮；E.將6，7_二 O-甲氧基乙氧基)喹啉酮與鹵化劑反應(yīng)得到中間體5 4-鹵代-6，7-二 (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；F.4-鹵代-6，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉與間氨基苯乙炔反應(yīng)得到中間體6[6， 7- 二 O-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；G.[6，7_ 二 O-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺酸化得到產(chǎn)品它塞瓦 (TARCEVA)。
2.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于它包括如下步驟A.乙二醇單甲醚和甲磺酰氯反應(yīng)制得中間體1甲磺酸O-甲氧基乙酯)；B.3，4-二羥基苯甲酸乙酯與甲磺酸O-甲氧基乙酯)生成中間體23，4-二 O-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；C.將3，4_二 O-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有機(jī)溶劑中，冷卻下，滴加入含有發(fā)煙硝酸的有機(jī)溶劑，反應(yīng)生成得到硝化物，將硝化物溶于C1-C5的醇中，加入氫化催化劑，通入氫氣還原，得到中間體33，4_ 二甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯；D.3，4-二O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯環(huán)化后得到中間體4 6，7_ 二 O-甲氧基乙氧基)喹啉酮；E.將6，7_二 O-甲氧基乙氧基)喹啉酮與鹵化劑反應(yīng)得到中間體鹵代-6，7-二 (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；F.4-鹵代-6，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉與間氨基苯乙炔反應(yīng)得到中間體6[6， 7- 二 O-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；G.[6，7_ 二 O-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺酸化得到產(chǎn)品它塞瓦 (TARCEVA)。
3.如權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于(1)步驟A中，乙二醇單甲醚與甲磺酰氯在縛酸劑存在下反應(yīng)生產(chǎn)中間體1甲磺酸 O-甲氧基乙酯)；乙二醇單甲醚與甲磺酰氯體積比為2-1 1 ；縛酸劑與甲磺酰氯體積比為 2-1 1 ；(2)步驟B中將3，4_二羥基苯甲酸乙酯加入到水和偶極性溶劑中，在無(wú)機(jī)堿存在下，攪拌升溫，滴加入甲磺酸(2-甲氧基乙酯)反應(yīng)得到中間體2 3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，反應(yīng)溫度為40°C-16(TC ；中間體1與3，4_ 二羥基苯甲酸乙酯摩爾比為 4-2 1 ；(3)步驟C中將3，4-二O-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有機(jī)溶劑中，在冰鹽浴冷卻，滴加入含有發(fā)煙硝酸的有機(jī)溶劑，反應(yīng)生成得到硝化物，將硝化物溶于C1-C5的醇中，加入氫化催化劑，通入氫氣還原，得到中間體33，4-二甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙(4)步驟D中3，4-二O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯在甲酸銨和甲酰胺存在下，反應(yīng)得到中間體46，7_ 二甲氧基乙氧基)喹啉酮；反應(yīng)溫度為40V -160°C ；(5)步驟E6，7_ 二甲氧基乙氧基)喹啉酮與鹵化劑反應(yīng)得到中間體鹵代_6， 7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮；鹵化試劑選自草酰氯、氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，三溴化磷、五溴化磷或三溴氧磷；(6)步驟F將4-鹵代-6，7-二O-甲氧基乙氧基)喹啉酮與間氨基苯乙炔在溶劑中， 在有機(jī)堿的存在下，反應(yīng)得到中間體6 [6，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；6，7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮鹵化物與間氨基苯乙炔反應(yīng)時(shí)的溶劑為偶極性溶劑或C1-C5的脂肪醇；(7)步驟G將[6，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺溶于有機(jī)溶劑中，通入經(jīng)過(guò)干燥劑干燥的氯化氫反應(yīng)得到它塞瓦。
4.如權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于(1)步驟A中，乙二醇單甲醚與甲磺酰氯在縛酸劑存在下反應(yīng)生產(chǎn)中間體1甲磺酸 (2-甲氧基乙酯)，其中縛酸劑為吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；乙二醇單甲醚與甲磺酰氯體積比為1.5-1 1 ；縛酸劑與甲磺酰氯體積比為1.5-0.9 1 ；(2)步驟B中將3，4_二羥基苯甲酸乙酯加入到水和偶極性溶劑中，在無(wú)機(jī)堿存在下，攪拌升溫，滴加入甲磺酸O-甲氧基乙酯)反應(yīng)得到中間體2 3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，反應(yīng)溫度為90°C -100°C，中間體1與3，4_ 二羥基苯甲酸乙酯摩爾比為 2.5-2 1 ；所述偶極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜，N，N-二甲基乙酰胺；(3)步驟C中將3，4-二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有機(jī)溶劑中，在冰鹽浴冷卻，滴加入含有發(fā)煙硝酸的有機(jī)溶劑，反應(yīng)生成得到硝化物，將硝化物溶于C1-C5的醇中，加入氫化催化劑，通入氫氣還原，得到中間體3 3，4_ 二 O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯，步驟中有機(jī)溶劑為鹵代烴、醚類(lèi)、酯類(lèi)溶劑、C1-C10的有機(jī)酸，在硝化過(guò)程中冰鹽浴冷卻溫度為-5°C-5°C ；在催化氫化過(guò)程中氫化溫度為20°C-30°C ；鹵代烴為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；醚類(lèi)為C4-Cki的醚；酯類(lèi)為C3-Cki的酯K1-Cki的有機(jī)酸為甲酸、乙酸或丙酸K1-C5 的脂肪醇為無(wú)水乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇或正丁醇；氫化催化劑為鈀碳；(4)步驟D中3，4-二O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯在甲酸銨和甲酰胺存在下，反應(yīng)得到中間體4 6，7_ 二甲氧基乙氧基)喹啉酮；反應(yīng)溫度為80°C-10(TC ；(5)步驟E6，7_二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮與鹵化劑反應(yīng)得到中間體5 4-鹵代-6， 7- 二甲氧基乙氧基)喹啉酮；所述鹵化試劑與中間體⑷體積重量比為2 20ml/g ；(6)步驟F將4-鹵代-6，7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮與間氨基苯乙炔在溶劑中， 在有機(jī)堿的存在下，反應(yīng)得到中間體6[6，7_ 二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；6，7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮鹵化物與間氨基苯乙炔反應(yīng)時(shí)的偶極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜，N，N-二甲基乙酰胺；C「C5的脂肪醇為無(wú)水乙醇、甲醇、 丙醇、異丙醇或正丁醇；所述的有機(jī)堿為吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；(7)步驟G將W，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺溶于有機(jī)溶劑中，通入經(jīng)過(guò)干燥劑干燥的氯化氫反應(yīng)得到它塞瓦，步驟中有機(jī)溶劑為鹵代烴、醚類(lèi)、苯類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶劑以及C1-C5脂肪醇。
5.如權(quán)利要求1-4之任一的制備方法，其特征在于(1)步驟A中，乙二醇單甲醚與甲磺酰氯在縛酸劑存在下反應(yīng)生產(chǎn)中間體1甲磺酸 (2-甲氧基乙酯)，其中縛酸劑為為吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；乙二醇單甲醚與甲磺酰氯體積比為1.5-1 1 ；縛酸劑與甲磺酰氯體積比為1.5-0.9 1 ；(2)步驟B中將3，4_二羥基苯甲酸乙酯加入到水和偶極性溶劑中，在無(wú)機(jī)堿存在下，攪拌升溫，滴加入甲磺酸O-甲氧基乙酯)反應(yīng)得到中間體2 3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，反應(yīng)溫度為90°C -100°C，中間體1與3，4_ 二羥基苯甲酸乙酯摩爾比為 2. 5-2 1 ；所述偶極性溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺；(3)步驟C中將3，4_二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有機(jī)溶劑中，在冰鹽浴冷卻，滴加入含有發(fā)煙硝酸的有機(jī)溶劑，反應(yīng)生成得到硝化物，將硝化物溶于C1-C5的醇中，加入氫化催化劑，通入氫氣還原，得到中間體3 3，4_ 二 O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯，步驟中有機(jī)溶劑為鹵代烴、醚類(lèi)、酯類(lèi)溶劑、C1-C10的有機(jī)酸，在硝化過(guò)程中冰鹽浴冷卻至_5°C -5°C ；在催化氫化過(guò)程中氫化溫度為20-30°C ；有機(jī)溶劑為乙酸乙酯；CfC5的脂肪醇為無(wú)水乙醇；氫化催化劑為為5%鈀碳，催化劑用量為中間體2重量的-10% ；(4)步驟D中3，4-二O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯在甲酸銨和甲酰胺存在下，反應(yīng)得到中間體46，7_ 二甲氧基乙氧基)喹啉酮；反應(yīng)溫度為80°C-10(TC ；(5)步驟E6，7_ 二甲氧基乙氧基)喹啉酮與鹵化劑反應(yīng)得到中間體鹵代_6， 7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮；反應(yīng)步驟E中鹵化試劑為草酰氯；所述鹵化試劑與中間體(4)體積重量比為2 20ml/g ；中間體4與鹵化試劑鹵化反應(yīng)過(guò)程中加入溶劑，反應(yīng)溫度鹵化試劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)；為鹵代烴、醚類(lèi)、苯類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶劑；(6)步驟F將4-鹵代-6，7-二O-甲氧基乙氧基)喹啉酮與間氨基苯乙炔在溶劑中， 在有機(jī)堿的存在下，反應(yīng)得到中間體6 [6，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；6，7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮鹵化物與間氨基苯乙炔反應(yīng)時(shí)采用偶極性溶劑或C1-C5-的脂肪醇；偶極性溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺；脂肪醇為無(wú)水乙醇；所述的有機(jī)堿為吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；其反應(yīng)于溶劑回流溫度下反應(yīng)；(7)步驟G將W，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺溶于有機(jī)溶劑中，通入經(jīng)過(guò)干燥劑干燥的氯化氫反應(yīng)得到它塞瓦，步驟中有機(jī)溶劑為鹵代烴、醚類(lèi)、苯類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶劑以及C1-C5脂肪醇，其中鹵代烴為二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷；醚類(lèi)為四氫呋喃、乙醚；酯類(lèi)為乙酸乙酯；脂肪醇為無(wú)水乙醇；苯類(lèi)溶劑為苯、甲苯、二甲苯；反應(yīng)溫度控制在20°C -40°C ；干燥劑為濃硫酸。
6.一種3，4-二 O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯的制備方法，其特征在于，它包括如下步驟將3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有機(jī)溶劑中，在冰鹽浴冷卻，滴加入含有發(fā)煙硝酸的有機(jī)溶劑，反應(yīng)生成得到硝化物，將硝化物溶于C1-C5W醇中，加入氫化催化劑，通入氫氣還原，得到中間體3 3，4_ 二甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯。
7.如權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，所述方法步驟中，溶解3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的有機(jī)溶劑和含有發(fā)煙硝酸的有機(jī)溶劑為商代烴、醚類(lèi)、酯類(lèi)溶劑或C1-Cltl的有機(jī)酸；在硝化過(guò)程中冰鹽浴冷卻至-10°C -20°C ；C1-C5的脂肪醇為無(wú)水乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇或正丁醇；在催化氫化過(guò)程中氫化溫度為0°C -50°C。
8.如權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，在硝化過(guò)程中冰鹽浴冷卻至-5°C -50C ；在催化氫化過(guò)程中氫化溫度為20°C -30°C。
9.如權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，鹵代烴為二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷；醚類(lèi)為四氫呋喃、乙醚；酯類(lèi)為乙酸乙酯K1-Ciq的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸；氫化催化劑為鈀碳。
10.如權(quán)利要求7-9之任一的制備方法，其特征在于，有機(jī)溶劑是乙酸乙酯或C1-C5的醇，C1-C5的醇優(yōu)選乙醇，氫化催化劑為鈀碳，鈀碳優(yōu)選 5%的鈀碳，催化劑用量為3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯重量的1%-10%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種它塞瓦(Tarceva)的制備方法，該方法以3，4-二羥基苯甲酸乙酯為原料為起始原料，經(jīng)過(guò)與乙二醇單甲醚酯化反應(yīng)、然后進(jìn)行硝化、還原、縮合成環(huán)，鹵化后與間氨基苯乙炔反應(yīng)，再通入干燥的氯化氫氣體后生成它塞瓦。本發(fā)明的工藝路線(xiàn)反應(yīng)條件溫和，整條路線(xiàn)收率較高，反應(yīng)條件溫和，后處理非常簡(jiǎn)便，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D239/94GK102321033SQ20111024152
公開(kāi)日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月22日
發(fā)明者仲漢根, 宋芳 申請(qǐng)人:江蘇輝豐農(nóng)化股份有限公司