專利名稱：一種伊潘立酮的雜質(zhì)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)及分析領(lǐng)域，具體涉及一種伊潘立酮的雜質(zhì)及其制備方法，以及該雜質(zhì)作為伊潘立酮質(zhì)量控制參照標準品的用途和伊潘立酮及其雜質(zhì)的測試方法。
背景技術(shù)：
精神分裂癥(schizophrenia)是以基本個性改變,思維、情感、行為的分裂,精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)表明，在各種重性精神病的患病率中仍以精神分裂癥最高，影響全球7%。的成年人，主要是15-35歲的人群。精神分裂癥嚴重損害勞動力，對個人發(fā)展及家庭乃至社會產(chǎn)生深遠的不良影響。隨著近十幾年來，國內(nèi)精神分裂癥患病率已經(jīng)表現(xiàn)出上升趨勢，據(jù)2002年我國衛(wèi)生部的通報， 我國精神分裂癥患者約有800萬人，每年新增患病人數(shù)15萬人，到2006年將增加到860萬人左右。2006年，抗精神分裂癥藥物在全球市場的銷售額達162億美元，成為全球第五大治療藥物類別。目前，帶動抗精神分裂癥藥物市場成長的主要是第二代非典型抗精神病藥，該類藥物效果較好，但仍然存在一定的副作用，依從性很差。從而需要進一步開發(fā)不良反應(yīng)少的有效新藥來提高患者的服藥依從性。伊潘立酮就是在第二代抗精神病藥的基礎(chǔ)上，進一步降低了用藥后的毒副作用和個體用藥特殊化方面取得了較好效果。尤其是在錐體外系不良反應(yīng)(EPS)和靜坐不能、體重、代謝參數(shù)和催乳素水平方面顯示出良好的安全性；對特殊群體有好的靶向性，適合個體化給藥，有望成為該類藥物中新的首選藥物。它有可能成為治療精神分裂癥的第一個基因靶向性藥物，可以結(jié)合基因診斷用于那些精神分裂癥高風(fēng)險患者。伊潘立酮于2010年I月11日在美國上市,商品名是Fanapt。伊潘立酮有望成為該領(lǐng)域藥物里面“重磅炸彈”級藥物之一。伊潘立酮的化學(xué)名稱是I- [4- [3- [4- (6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，其結(jié)構(gòu)式如下圖所示
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t- SSS .............. fc-ja —專利US5776963、EP402644公開了伊潘立酮的制備方法，其合成路線如下
以6-氟-3- (4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(式II化合物)為起始原料，與I-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(式III化合物)發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，得到伊潘立酮，
權(quán)利要求
1.一種式I化合物，
2.一種制備式I化合物的方法，包括在至少一種有機溶劑中，用至少一種氧化劑氧化伊潘立酮，得到式I化合物，
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中有機溶劑為乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中氧化劑選自過氧化氫、叔丁基過氧化氫、間氯過氧苯甲酸和過氧乙酸。
5.式I化合物在測定伊潘立酮及其雜質(zhì)中作為參照品的用途。
6.一種測定伊潘立酮及其雜質(zhì)的方法，包括 (1)提供一種伊潘立酮樣品； (2)提供一種已知量和/或特性的式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作參照樣品；(3)用HPLC法分別測定(I)的伊潘立酮樣品和/或(2)的參照品，確定伊潘立酮樣品中式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的存在或/和量和/或伊潘 立酮的量
7.如權(quán)利要求6所述的方法，所述的HPLC法包括外標法或內(nèi)標法。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，所述的確定包括根據(jù)伊潘立酮樣品和參照樣品的測試結(jié)果對比或計算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮樣品中的存在和/或量。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，該方法為提供一種式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作參照樣品，通過HPLC法對比測試得出與伊潘立酮的相對保留時間和校正因子；提供一種伊潘立酮樣品，用相同條件的HPLC測試；根據(jù)測試結(jié)果及相對保留時間和校正因子計算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮樣品中的存在和/或量。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，該方法進一步包括提供一種式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作參照樣品，用HPLC測試；提供一種伊潘立酮樣品，用相同條件的HPLC測試；在伊潘立酮樣品中定量加入式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物，用相同條件的HPLC測試；根據(jù)測試結(jié)果計算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮樣品中的存在和/或量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種伊潘立酮的雜質(zhì)及其制備方法，該雜質(zhì)為1-(3-(4-乙?；?2-甲氧基苯氧基)丙基)-4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-N-氧化物(式I化合物)以及該雜質(zhì)作為伊潘立酮質(zhì)量控制參照標準品的用途和伊潘立酮及其雜質(zhì)的測試方法。
文檔編號C07D413/04GK102952123SQ20111024073
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月22日
發(fā)明者謝峰, 姜芬, 龔恒源, 石瑞娜, 鄧杰, 羅杰, 葉文潤 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司