專利名稱：乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法及其藥物用途。
背景技術(shù)：
外周神經(jīng)病變有多種類型，總體特征為一根或多根神經(jīng)干的感覺和運動神經(jīng)功能失調(diào)。引起外周神經(jīng)病變的原因有多種，包括糖尿病性外周神經(jīng)病變、化療藥物的神經(jīng)毒性引起的外周神經(jīng)病變以及HIV感染引起的外周神經(jīng)病變等。糖尿病性外周神經(jīng)病變是由于糖尿病所引起的多種神經(jīng)系統(tǒng)病變，是糖尿病慢性并發(fā)癥中發(fā)病率最高的一種。糖尿病人由于血糖長期過高，從而使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生變性，另外再加上糖尿病微血管病變造成的局部缺氧，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)纖維被破壞，并出現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病變相應(yīng)的癥狀。主要包括中樞性和外周性神經(jīng)病變兩大類，其中以外周性神經(jīng)病變比較常見。糖尿病性外周性神經(jīng)病變包括腦神經(jīng)病變、運動神經(jīng)病變、感覺神經(jīng)病變以及植物神經(jīng)病變4種。顱神經(jīng)病變在臨床上較為少見，病人可出現(xiàn)眼肌麻痹，其中以動眼神經(jīng)不全麻痹最為常見，癥狀一般在出現(xiàn)后6-12周左右可逐漸緩解。外周運動神經(jīng)對稱性多發(fā)性病變臨床癥狀以運動障礙為主，表現(xiàn)為全身乏力，肌肉萎縮，上肢最常受累的神經(jīng)為臂叢神經(jīng)及正中神經(jīng)，下肢則以坐骨神經(jīng)、股神經(jīng)、閉孔神經(jīng)的損害較多見。外周感覺神經(jīng)對稱性多發(fā)性病變臨床上主要表現(xiàn)為雙側(cè)對稱的遠(yuǎn)端感覺障礙，如出現(xiàn)雙下肢麻木、針刺感或燒灼樣感覺異常，甚至?xí)霈F(xiàn)刀割樣疼痛、自發(fā)性疼痛或閃電痛，但當(dāng)受到冷熱刺激或刺傷等外界刺激時，反而沒有異常的感覺。癥狀一般是下肢比上肢重。植物神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)包括交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)異常相關(guān)的癥狀，如排汗功能障礙，主要表現(xiàn)為頭面部和軀干多汗，四肢不出汗，又或者半身出汗；出現(xiàn)胃腸功能紊亂的病人會經(jīng)常感到腹脹，并且會有大便失常，便秘和腹瀉交替等癥狀；而有血管運動障礙的病人心率會一直很快，仰臥時血壓高但起立后血壓馬上下降，甚至?xí)霈F(xiàn)頭暈、跌倒；另外，有的病人會出現(xiàn)排尿障礙或小便滴漓不盡，甚至陽痿和不育等癥狀。糖尿病性外周神經(jīng)病變治療方法較多，但尚無被充分肯定的特效藥物。化療引起的外周神經(jīng)病變是較嚴(yán)重的臨床問題。它的發(fā)作可能嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量并引起長期不適。常用的抗腫瘤藥物如長春生物堿，紫杉醇，鉬化合物和沙利度胺引起累積的劑量依賴性毒性，有時引起永久毒性。盡管實際意義的劑量限制很少，藥物引起的感覺和運動神經(jīng)病變具有臨床意義，可能會致殘，引起永久性不適對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，高劑量的化療和高強度的給藥增加了神經(jīng)病變的危險。紫杉烷類單劑量和累積劑量給藥引起對稱性外周感覺神經(jīng)功能障礙，特征為大纖維的敏感度下降(震顫)，頻率大于小纖維的敏感度(疼痛，溫度)。深腱反射常受到影響導(dǎo)致遠(yuǎn)端踝反射的下降或消失。輕度的感覺癥狀通常隨著劑量的減少而改善，但較嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀會持續(xù)較長時間，即使停止治療。運動神經(jīng)病變很少被認(rèn)識。紫杉醇的神經(jīng)病變作用在短時間輸注給藥后最為突出，隨著給藥強度的增加更為頻繁，如每周定期給藥，而目前每周給藥被認(rèn)為是紫杉醇最成功的給藥方法。順鉬引起外周感覺神經(jīng)軸突性神經(jīng)病變影響大直徑和小直徑感覺纖維。在累積給藥300mg/m2后通常引起典型的臨床跡象和癥狀，且神經(jīng)病變會持續(xù)數(shù)年。目前，最有效控制藥物引起的神經(jīng)病變的方法是限制總劑量，或減少單次劑量或在癥狀緩和時停藥。然而，數(shù)年來人們都在試圖用藥物干涉來防止或減輕化療引起的神經(jīng)病變。CIPN的各種臨床實踐僅限于對感覺異常和疼痛的對癥治療。這些方法，包括離子通道阻滯劑和三環(huán)抗抑郁藥，成功率非常有限。最近，在大型臨床試驗中評價了 0RG2766，阿米斯丁，還原型谷胱甘肽，鈣和鎂輸注及谷氨酰胺的作用。結(jié)果不相一致，需要進(jìn)一步對這些方法進(jìn)行評價。HIV感染引起的神經(jīng)病變，1型人類免疫缺陷病毒(HIV-I)感染可能通過逆轉(zhuǎn)錄病毒的神經(jīng)毒性直接影響或通過危害免疫系統(tǒng)而間接影響中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。關(guān)于外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷，5%和20%的HIV-I患者表現(xiàn)出外周神經(jīng)病變，事實上，在尸檢中所有的HIV-I 病例都能監(jiān)測到外周神經(jīng)損傷?？笻IV-I藥物，尤其是去羥肌苷(DDI)，扎西他濱(DDC)和司他夫定(d4T)可能引起多發(fā)性神經(jīng)病變。HIV-I感染可能引起不同形式的外周神經(jīng)病變 末梢對稱性多發(fā)性外周神經(jīng)病變(DSP)，伴有疼痛，感覺異常，灼燒感和遠(yuǎn)肢麻木。脫髓鞘炎癥性多發(fā)神經(jīng)病變，伴有肌無力和遠(yuǎn)肢感覺損傷。多重單一神經(jīng)病變，伴有感覺-運動神經(jīng)病變病灶。漸進(jìn)性神經(jīng)根病變，伴有遠(yuǎn)肢肌無力，疼痛和感覺異常及尿潴留。針對于上述外周神經(jīng)病變，普遍使用的治療方法都有較大的副作用，因此需要尋找一種能夠有效治療這些疾病的有效方法。乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，又名乙酰肉毒堿鹽酸鹽，英文名稱L-Acetyl carnitine Hydrochloride
權(quán)利要求
1.一種乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，其采用如下步驟(1)制備左卡尼汀堿的乙酸溶液在氮氣存在的條件下，將乙酸與左卡尼汀堿混合攪拌，乙酸與左卡尼汀堿的質(zhì)量比為1 0.6-1.2;(2)制備?；噭┰诘獨獯嬖诘臈l件下，將鹽酸與乙酰氯混合攪拌，鹽酸與乙酰氯的質(zhì)量比為1:2-4;(3)制備乙酰左卡尼汀鹽酸鹽將上述左卡尼汀堿的乙酸溶液與?；噭┗旌线M(jìn)行?；磻?yīng)，取反應(yīng)溶液進(jìn)行高效液相色譜分析，當(dāng)左卡尼汀堿的剩余量小于或等于原來自身質(zhì)量的5%時，進(jìn)行結(jié)晶、離心過濾、洗滌、干燥得乙酰左卡尼汀鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)的溫度條件為40-45 °C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟(3)中酰化反應(yīng)的初始溫度維持在30°C以下，結(jié)晶所用的試劑為乙酸乙酯，左卡尼汀堿與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1 1-4，結(jié)晶溫度為3-7°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟(3)中洗滌所用的試劑為乙酸乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟(3)中干燥溫度為50-80°C，時間為25-40小時。
6.一種乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的藥物用途，其特征在于，以乙酰左卡尼汀鹽酸鹽為有效成分的藥物用于治療外周神經(jīng)干或神經(jīng)根的機械性和炎癥性損傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法及其藥物用途，其制備步驟為(1)將乙酸與左卡尼汀堿混合攪拌制備左卡尼汀堿的乙酸溶液，乙酸與左卡尼汀堿的質(zhì)量比為1∶0.6-1.2；(2)將鹽酸與乙酰氯混合攪拌制備酰化試劑，鹽酸與乙酰氯的質(zhì)量比為1∶2-4；(3)將上述左卡尼汀堿的乙酸溶液與?；噭┗旌线M(jìn)行?；磻?yīng)制備乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，本發(fā)明方法易于操作、無廢氣產(chǎn)生、成本較低。以乙酰左卡尼汀鹽酸鹽為有效成分的藥物用于治療外周神經(jīng)干或神經(jīng)根的機械性和炎癥性損傷，效果良好。
文檔編號C07C227/18GK102432483SQ201110284998
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月23日
發(fā)明者張國輝, 戴向榮, 李小羿, 楊中強 申請人:李氏大藥廠(香港)有限公司