專利名稱：一種高純度鹽酸納美芬的制備方法
一種高純度鹽酸納美芬的制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高純度鹽酸納美芬的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸納美芬于1975年合成，是繼納洛酮(NAL)和納曲酮(NTX)之后合成的又一新的純阿片受體拮抗劑。它與阿片受體U、K、δ均能結(jié)合，其中與μ受體結(jié)合作用最強。 鹽酸納美芬是水溶性納曲酮的衍生物，其6位亞甲基的化學結(jié)構(gòu)使它具有作用時間長、用藥途徑多、生物利用度高、副作用少、生理活性更強、更易穿透生物膜等特性，對維持呼吸、 循環(huán)、消化、內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能均有不同程度的作用，目前已應用于麻醉性鎮(zhèn)痛劑呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治療、酒精中毒和成癮的治療以及減肥等。同時，鹽酸納美芬對于一些非阿片類藥物引起的中毒也有一定的拮抗作用，例如逆轉(zhuǎn)酒精過量引起的呼吸抑制與昏迷等。
目前已上市的鹽酸納美芬制劑為鹽酸納美芬注射液，規(guī)格為Iml:0.1mg(以納美芬計)。由于注射劑直接注入人體組織或血管，所以必須確保注射劑質(zhì)量，其中原料藥的質(zhì)量至關(guān)重要。供注射用的原料藥的最低要求是必須符合中國藥典所規(guī)定的各項雜質(zhì)檢查與含量限度。在滿足此最低要求的前提下，如果能通過簡單、環(huán)保的低成本工藝獲得雜質(zhì)含量更低，純度更高的原料藥，將進一步保障用藥的安全性，這也是人們所一貫追求和期望的。
關(guān)于鹽酸納美芬的精制方法，文獻報道不多。美國專利US3814768公開了將合成得到的鹽酸納美芬粗品用 苯-己烷作為溶劑進行結(jié)晶的方法，但未報道由此制得的鹽酸納美芬的純度等情況。該方法中所使用的苯被ICH(人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議)分類為第一類溶劑，即已知可以致癌并被強烈懷疑對人和環(huán)境有害的溶劑，在藥品的生產(chǎn)中應盡量避免使用，如果使用，必須進行殘留量檢測，將殘留量控制在規(guī)定的范圍內(nèi)，并訂入質(zhì)量標準；所使用的己烷為ICH規(guī)定的第二類溶劑，即無基因毒性但有動物致癌性的溶劑， 應限制使用，如果使用，必須進行殘留量的研究，并根據(jù)情況決定是否將該項檢查訂入質(zhì)量標準。在工業(yè)化生產(chǎn)中，苯和己烷的使用都會危害操作人員的健康，并且對環(huán)境不友好，在成品中的殘留量不易控制。
美國專利US4535157公開了用氯仿重結(jié)晶，并用己烷洗滌得到純鹽酸納美芬的方法，但未報道由此制得的鹽酸納美芬的純度等情況。該方法中所使用的氯仿和己烷都屬于 ICH規(guī)定的第二類溶劑，具有一定的毒性，因此同樣存在上述問題。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種高純度鹽酸納美芬的制備方法，具體地說，是提供一種鹽酸納美芬的精制方法，通過該方法可以得到純度較高的符合注射用原料藥要求的鹽酸納美芬，該方法包括如下步驟(I)將待純化的鹽酸納美芬粗品加入水中，加熱至80-100°C，攪拌使鹽酸納美芬溶解， 得鹽酸納美芬溶液；(2)在步驟(1)的鹽酸納美芬溶液中加入活性炭，脫色10-20分鐘，趁熱過濾，用熱水洗滌濾餅，收集濾液；(3)將步驟(2)的濾液自然冷卻至室溫，然后置于0-5°C，使結(jié)晶充分析出；(4)將步驟(3)的結(jié)晶抽濾，濾餅用冷水洗滌后干燥，即得高純度鹽酸納美芬。
所述室溫與《中國藥典》所規(guī)定的室溫一致，即10_30°C。
上述制備方法中，所述步驟(I)中的鹽酸納美芬粗品與水的重量體積比(g ml) 為1: 0.5-1 : 4.0，優(yōu)選為1: 1.0-1 2.0。
上述制備方法中，所述步驟(I)中的加熱溫度為85_95°C。
上述制備方法中，所述步驟(2)中的活性炭的量為鹽酸納美芬溶液體積的.O.01-0. 5%。
在研究中，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，盡管鹽酸納美芬易溶于水，但是通過控制高溫溶解時水的溫度和用量，以及溶液的降溫速度和最終的析晶溫度，仍然可以達到令人滿意的重結(jié)晶效果和純化效果。并且，與ICH規(guī)定的對人體低毒的第三類溶劑乙醇、丙酮相比，以水為重結(jié)晶溶劑一方面可以進一步減少雜質(zhì)的種類和含量，另一方面還可以避免由使用這些有機溶劑弓I起的鹽酸納美芬在儲存過程中變色的問題，提高儲存穩(wěn)定性。
通過本發(fā)明的制備方法獲得的鹽酸納美芬，其雜質(zhì)的種類及含量均降低，HPLC分析顯示，鹽酸納美芬含量可達99. 5%以上，最大單個雜質(zhì)小于O. 2%，總雜質(zhì)小于O. 5%，保證了臨床用藥的安全性，適合于胃腸外給藥使用，特別是適用于制備鹽酸納美芬注射液。所述鹽酸納美芬注射液IOOOml中含有鹽酸納美芬O. 116g(相當于納美芬O.1g)和氯化鈉O. 9g， 輔料為鹽酸和注射用水。
本發(fā)明的制備方法的優(yōu)勢在于工藝簡單，操作簡便，成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。 此外，由于未使用有機溶劑，因此生產(chǎn)時不會危害操作人員的健康，亦無環(huán)境污染問題，制得的鹽酸納美芬成品不存在有機溶劑殘留，簡化了成品的質(zhì)量檢驗過程，也保障了用藥安全。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例和實驗例對本發(fā)明作進一步的說明。
對比實施例1向三口瓶內(nèi)加入100. Og鹽酸納美芬粗品(HPLC含量95. 16%)和200. Oml丙酮，加熱回流使鹽酸納美芬完全溶解。溶解完畢后，加入活性炭O. lg，脫色20分鐘，然后趁熱過濾，用少量熱丙酮洗滌濾餅，收集濾液。濾液自然降溫至室溫，有大量白色結(jié)晶析出。抽濾，濾餅用少量丙酮洗滌，在40°C真空干燥，即得鹽酸納美芬93. 0g, HPLC分析結(jié)果見表I。
對比實施例2向三口瓶內(nèi)加入100. Og鹽酸納美芬粗品(HPLC含量95. 16%)和100. Oml乙醇，加熱回流使鹽酸納美芬完全溶解。溶解完畢后，加入活性炭O. lg，脫色20分鐘，然后趁熱過濾，用少量熱乙醇洗滌濾餅，收集濾液。濾液自然降溫至室溫，有大量白色結(jié)晶析出。抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌，在40°C真空干燥，即得鹽酸納美芬87. 4g，HPLC分析結(jié)果見表I。
實施例1向三口瓶內(nèi)加入100. Og鹽酸納美芬粗品(HPLC含量95. 16%)和400. Oml蒸餾水，升溫到85-95°C，攪拌使鹽酸納美芬完全溶解。溶解完畢后，加入活性炭O. 8g，脫色20分鐘，然后趁熱過濾，用少量熱水洗滌濾餅，收集濾液。濾液自然降溫到室溫，降溫過程中有白色結(jié)晶析出，將已析晶物料放入5°C的冰柜中，讓結(jié)晶充分析出。抽濾，濾餅用少量冷水洗滌，在 60°C干燥，即得高純度鹽酸納美芬86. 3g，HPLC分析結(jié)果見表I。
實施例2向三口瓶內(nèi)加入100. Og鹽酸納美芬粗品(HPLC含量95. 16%)和200. Oml蒸餾水，升溫到85-95°C，攪拌使鹽酸納美芬完全溶解。溶解完畢后，加入活性炭O. 04g,脫色20分鐘，然后趁熱過濾，用少量熱水洗滌濾餅，收集濾液。濾液自然降溫到室溫，降溫過程中有白色結(jié)晶析出，將已析晶物料放入5°C的冰柜中，讓結(jié)晶充分析出。抽濾，濾餅用少量冷水洗滌，在 60°C干燥，即得高純度鹽酸納美芬90. 5g，HPLC分析結(jié)果見表I。實施例3向三口瓶內(nèi)加入100. Og鹽酸納美芬粗品(HPLC含量95. 16%)和100. Oml蒸餾水，升溫到90-100°C，攪拌使鹽酸納美芬完全溶解。溶解完畢后，加入活性炭O. 05g，脫色10分鐘， 然后趁熱過濾，用少量熱水洗滌濾餅，收集濾液。濾液自然降溫到室溫，降溫過程中有白色結(jié)晶析出，將已析晶物料放入0°C的冰柜中，讓結(jié)晶充分析出。抽濾，濾餅用少量冷水洗 滌， 在40°C真空干燥，即得高純度鹽酸納美芬91. 8g，HPLC分析結(jié)果見表I。
實施例4向三口瓶內(nèi)加入100. Og鹽酸納美芬粗品(HPLC含量95. 16%)和50. Oml蒸餾水，升溫到80-90°C，攪拌使鹽酸納美芬完全溶解。溶解完畢后，加入活性炭O. 005g，脫色10分鐘， 然后趁熱過濾，用少量熱水洗滌濾餅，收集濾液。濾液自然降溫到室溫，降溫過程中有白色結(jié)晶析出，將已析晶物料放入0°C的冰柜中，讓結(jié)晶充分析出。抽濾，濾餅用少量冷水洗滌， 在40°C真空干燥，即得高純度鹽酸納美芬83. lg, HPLC分析結(jié)果見表I。
實施例5向三口瓶內(nèi)加入50. Og來自對比實施例1的鹽酸納美芬(HPLC含量99. 15%)和100. Oml 蒸餾水，升溫到85-95°C，攪拌使鹽酸納美芬完全溶解。溶解完畢后，加入活性炭O. 02g，脫色20分鐘，然后趁熱過濾，用少量熱水洗滌濾餅，收集濾液。濾液自然降溫到室溫，降溫過程中有白色結(jié)晶析出，將已析晶物料放入(TC的冰柜中，讓結(jié)晶充分析出。抽濾，濾餅用少量冷水洗滌，在60°C干燥，即得高純度鹽酸納美芬45. 8g，HPLC分析結(jié)果見表I。
表I各實施例的HPLC分析結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種高純度鹽酸納美芬的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將待純化的鹽酸納美芬粗品加入水中，加熱至80-100°C，攪拌使鹽酸納美芬溶解， 得鹽酸納美芬溶液；(2)在步驟(I)的鹽酸納美芬溶液中加入活性炭，脫色10-20分鐘，趁熱過濾，用熱水洗滌濾餅，收集濾液；(3)將步驟(2)的濾液自然冷卻至室溫，然后置于0-5°C，使結(jié)晶充分析出；(4)將步驟(3)的結(jié)晶抽濾，濾餅用冷水洗滌后干燥，即得高純度鹽酸納美芬。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中的鹽酸納美芬粗品與水的重量體積比(g : ml)為1: 0.5-1 4.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中的鹽酸納美芬粗品與水的重量體積比(g : ml)為1: 1.0-1 2.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中的加熱溫度為 85-95。。。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的活性炭的量為鹽酸納美芬溶液體積的O. 01-0. 5%。
6.通過權(quán)利要求1所述的制備方法獲得的鹽酸納美芬，其特征在于，用于制備鹽酸納美芬注射液。
7.通過權(quán)利要求1所述的制備方法獲得的鹽酸納美芬在制備鹽酸納美芬注射液中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度鹽酸納美芬的制備方法。具體地說，本發(fā)明涉及一種鹽酸納美芬的精制方法。該方法將鹽酸納美芬粗品溶于適量熱水，然后冷卻，即析出高純度鹽酸納美芬。該方法的優(yōu)點在于(1)通過精制，使鹽酸納美芬的含量達到99.5%以上，最大單個雜質(zhì)小于0.2%，總雜質(zhì)小于0.5%，且儲存穩(wěn)定性優(yōu)良，適合于制備胃腸外給藥制劑；(2)工藝簡單，操作簡便，成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；(3)由于未使用有機溶劑，因此不會對操作人員及環(huán)境產(chǎn)生危害，成品也不存在有機溶劑殘留問題，簡化了質(zhì)檢步驟，保障了用藥安全。
文檔編號C07D489/08GK103012416SQ20111029358
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月28日
發(fā)明者鄭偉 申請人:遼寧海思科制藥有限公司