專利名稱：鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮的藥物組合物及制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮的藥物組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸納美芬(Nalmefene)由美國Ivax/Ohmeda公司創(chuàng)制，1995年在美國上市，是繼納洛酮和納曲酮之后合成的又一新的純阿片受體拮抗劑，本身無內(nèi)在活性，但能競爭性拮抗各類阿片受體。它與阿片受體μ、κ、δ均能結(jié)合，其中與μ受體結(jié)合作用最強。


鹽酸納美芬 鹽酸納美芬生效迅速，拮抗作用強，同時逆轉(zhuǎn)阿片激動劑所有作用，另外還具有與拮抗阿片受體不相關的回蘇作用。此外，可迅速逆轉(zhuǎn)阿片鎮(zhèn)痛藥引起的呼吸抑制，可引起高度興奮，使心血管功能亢進。尚有抗休克的作用，不產(chǎn)生嗎啡樣的依賴性、戒斷癥狀和呼吸抑制。鹽酸納美芬因具有作用時間長、生物利用度高、副作用少的特點，越來越受到關注，臨床應用廣泛，已用于拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛劑引起的呼吸抑制和用于心力衰竭、休克、酒精中毒、成癮等的治療。
目前臨床應用的是鹽酸納美芬的水針，但是因為鹽酸納美芬結(jié)構(gòu)中含有酚羥基，導致其在光照和高溫條件下易被氧化分解，長期貯存易變質(zhì)，影響用藥的安全性。
CN200510083046.5公開了鹽酸納美芬的注射液，專利中公開在鹽酸納美芬注射液中加入抗氧劑、螯合劑、pH值調(diào)節(jié)劑來增加水針的穩(wěn)定性，但是鹽酸納美芬的不穩(wěn)定的性質(zhì)依然沒有得到根本的解決；CN200410022782.5、CN200510074476.0將鹽酸納美芬制成凍干粉針劑來增加鹽酸納美芬的穩(wěn)定性，但是長時間復雜的凍干過程導致生產(chǎn)成本的大大提高，而且鹽酸納美芬主要用于急救，粉針劑在急救時需要注射用水溶解后方能使用，使臨床使用更為繁瑣。
所以，迫切需要一種性質(zhì)穩(wěn)定，臨床用藥安全有效的鹽酸納美芬制劑的產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種性質(zhì)穩(wěn)定、安全、可控的鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮的藥物組合物。
本發(fā)明藥物組合物中，鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮的重量分數(shù)比為1∶0.1～5，優(yōu)選為1∶0.5～3。
本發(fā)明藥物組合物還含有藥用載體，包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和pH調(diào)節(jié)劑。
所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑，選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、甘油、乳糖、山梨醇、甘氨酸、蔗糖、右旋糖酐、果糖中的一種或幾種，優(yōu)選氯化鈉、葡萄糖、山梨醇中的一種或幾種，更優(yōu)選氯化鈉。
所述的抗氧劑選自枸櫞酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選枸櫞酸鈉、亞硫酸鈉、依地酸二鈉中的一種或幾種，更優(yōu)選枸櫞酸鈉。
所述的pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、甲磺酸、乳酸、醋酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水、氫氧化鈉、鹽酸、硫酸、磷酸中的一種或幾種，優(yōu)選枸櫞酸、鹽酸、碳酸氫鈉中的一種或幾種，更優(yōu)選枸櫞酸。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，是由N-乙烯基-2-吡咯烷酮單體催化聚合生成的水溶性聚合物，易溶于水，而且化學性質(zhì)穩(wěn)定。根據(jù)聚合程度的不同，PVP標號中的K值與聚合物的平均分子量有關，K后面的數(shù)字越大表明分子量越大。PVP K15的分子量約是8000g/mol，PVP K30的分子量約是50000g/mol，PVP K60的分子量約是400000g/mol，PVP K90的分子量約是1000000g/mol，不同K值PVP的性質(zhì)存在差異，在相同濃度的PVP水溶液，其粘度按照PVPK15＜PVP K30＜PVP K60＜PVP K90的順序增加。
本發(fā)明通過光照實驗考察不同K值的聚乙烯吡咯烷酮對鹽酸納美芬穩(wěn)定性的影響，選擇合適的聚乙烯吡咯烷酮作為交聯(lián)劑。
以鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮重量比為1∶1的配比，按照本發(fā)明的制備方法制成每1mL含有納美芬0.1mg的注射液作為供試品。將供試品置于澄明度檢測儀下(光強度為46001x)放置10天，分別于第5天、10天取樣檢測，并與0天的數(shù)據(jù)比較，結(jié)果見表1。
有關物質(zhì)的測定取含量測定項下的供試品溶液作為有關物質(zhì)測定的供試品溶液；另精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分的峰高約為記錄儀滿量程的20％；再精密量取供試品溶液、對照溶液和空白溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄供試品溶液的色譜圖至主峰保留時間的2倍。供試品溶液色色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)的峰面積之和，應不得過對照溶液的主峰面積的2倍。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液∶甲醇∶乙腈(60∶30∶10)為流動相；檢測波長為206nm。理論板數(shù)按鹽酸納美芬峰計算應不低于2000。
測定法精密量取原液20μL作為供試品注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸納美芬對照品適量，精密稱定，用水溶解并稀釋制成每1mL中約含納美芬0.1mg的溶液作為對照品溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算供試品中C21H25NO3的含量。
表1不同K值的聚乙烯吡咯烷酮對本發(fā)明藥物組合物的穩(wěn)定性的影響
由表1可以看出，在相同的光照條件下，不同K值的聚乙烯吡咯烷酮對本發(fā)明藥物組合物注射液的有關物質(zhì)和主藥含量沒有影響，考慮到PVP的粘度與制劑的可行性，所以，選擇分子量為5000～700000的聚乙烯吡咯烷酮應用到本發(fā)明藥物組合物中。
本發(fā)明藥物組合物可以制成藥學上可接受的任一劑型，優(yōu)選注射液。
本發(fā)明還要求保護本發(fā)明藥物組合物注射液的制備方法 稱取鹽酸納美芬、聚乙烯吡咯烷酮，加入注射用水攪拌溶解后，調(diào)節(jié)溶液的pH為3～6，加注射用水至全量，過濾后充氮灌封，滅菌，得到鹽酸納美芬注射液；或者， 稱取滲透壓調(diào)節(jié)劑和抗氧劑溶于75～95％注射用水中，以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至3～6，補加注射用水至全量，加入活性炭，室溫脫色30分鐘，脫色完畢后以0.22μm濾膜過濾，向濾液中加入鹽酸納美芬、聚乙烯吡咯烷酮，攪拌溶解后，以0.22μm濾膜過濾后充氮灌封，105～125℃濕熱滅菌20分鐘，得到鹽酸納美芬注射液。
本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)點在于聚乙烯吡咯烷酮可以與鹽酸納美芬分子形成氫鍵，可有效防止因為光照、高溫等因素引起的氧化降解；聚乙烯吡咯烷酮與鹽酸納美芬形成復合物，使藥物進入人體內(nèi)后緩慢釋放，延長藥物的作用時間；鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮配伍使用，與單用鹽酸納美芬相比，使臨床用藥更加準確、安全、有效；制備工藝簡單、成本低廉。以下通過實驗例進一步說明本發(fā)明的有益效果，但不應理解為對本發(fā)明的限制。
實驗例1高溫對本發(fā)明藥物組合物的穩(wěn)定性考察 供試品本發(fā)明藥物組合物注射液不同重量比組，鹽酸納美芬∶聚乙烯吡咯烷酮K30為1∶0.05、1∶0.1、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶8，制備方法參見制備實施例，規(guī)格0.1mg/1mL； 實驗方法將上述供試品置于溫度40±2℃的條件下加速試驗6個月，在試驗期間第3個月、6個月末各取樣一次，考察有關物質(zhì)及主藥含量，測定方法如前文所述。結(jié)果見表2。
表2高溫對本發(fā)明藥物組合物的穩(wěn)定性考察
由表2可以看出，在相同的高溫條件下放置6個月后，本發(fā)明藥物組合物1∶0.05組，有關物質(zhì)有所升高，主藥含量有所下降；本發(fā)明藥物組合物1∶0.1、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶8組的有關物質(zhì)和主藥含量基本不變或者變化很??；說明，鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮配伍使用，有效的改善了鹽酸納美芬的穩(wěn)定性，且聚乙烯吡咯烷酮的用量越大越好，但是考慮到生產(chǎn)成本和制劑的可行性，本發(fā)明優(yōu)選鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶0.1～5范圍內(nèi)。
實驗例2本發(fā)明藥物組合物與對照品的穩(wěn)定性比較 供試品 本發(fā)明藥物組合物注射液不同重量比，鹽酸納美芬∶聚乙烯吡咯烷酮K15為1∶0.1、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5，制備方法參見制備實施例，規(guī)格0.1mg/1mL； 對照品 鹽酸納美芬注射液，市購，規(guī)格0.1mg/1mL。
實驗方法 將上述供試品置于溫度60±2℃的條件下放置10天，在試驗期間第5天、10天各取樣一次，考察有關物質(zhì)及主藥含量，測定方法如前文所述。結(jié)果見表3。
表3光照對本發(fā)明藥物組合物和對照品的影響實驗
由表3可以看出，在相同的高溫條件下，本發(fā)明藥物組合物與鹽酸納美芬注射液相比，有關物質(zhì)和主藥含量均無明顯變化，而對照品的有關物質(zhì)和主藥含量變化顯著。
由上述結(jié)果可知，本發(fā)明藥物組合物注射液1∶0.1～5范圍內(nèi)，穩(wěn)定性顯著優(yōu)于對照品鹽酸納美芬注射液，說明本發(fā)明藥物組合物與現(xiàn)有技術(shù)相比有顯著進步。
具體實施例方式 以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。
實施例1 處方1 鹽酸納美芬 0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K60) 0.0111g 氯化鈉 9.1g 枸櫞酸鈉0.44g 枸櫞酸 調(diào)節(jié)pH至3.8 注射用水加至1000mL 制成1000支 處方2 鹽酸納美芬 0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.0554g 氯化鈉 9.1g 枸櫞酸鈉0.44g 枸櫞酸 調(diào)節(jié)pH至3.8 注射用水加至1000mL 制成1000支 處方3 鹽酸納美芬 0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.1108g 氯化鈉 9.1g 枸櫞酸鈉0.44g 枸櫞酸 調(diào)節(jié)pH至3.8 注射用水加至1000mL 制成1000支 處方4 鹽酸納美芬 0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.2216g 氯化鈉 9.1g 枸櫞酸鈉0.44g 枸櫞酸 調(diào)節(jié)pH至3.8 注射用水加至1000mL 制成1000支 處方5 鹽酸納美芬0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K15) 0.3324g 氯化鈉9.1g 枸櫞酸鈉 0.44g 枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至3.8 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 處方6 鹽酸納美芬0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K15) 0.4432g 氯化鈉9.1g 枸櫞酸鈉 0.44g 枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至3.8 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 處方7 鹽酸納美芬0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K15) 0.5540g 氯化鈉9.1g 枸櫞酸鈉 0.44g 枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至3.8 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 制備工藝取枸櫞酸鈉、氯化鈉溶于90％注射用水中，以枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至3.8，補加注射用水至全量，加入活性炭，室溫脫色30分鐘，脫色完畢后以0.22μm濾膜過濾，向濾液中加入鹽酸納美芬、聚乙烯吡咯烷酮(K15、K30或K60)，攪拌溶解后，以0.22μm濾膜過濾后充氮灌封，121℃濕熱滅菌20分鐘，得到鹽酸納美芬注射液。
實施例2 處方1 鹽酸納美芬0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K15) 0.2216g 葡萄糖52.7g 枸櫞酸鈉 0.44g 枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至3.8 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 處方2 鹽酸納美芬 0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.1108g 葡萄糖 111.2g 枸櫞酸鈉0.44g 枸櫞酸 調(diào)節(jié)pH至3.8 注射用水加至1000mL 制成1000支 制備工藝取亞硫酸氫鈉、葡萄糖溶于90％注射用水中，以碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至3.8，補加注射用水至全量，加入活性炭，室溫脫色30分鐘，脫色完畢后以0.22μm濾膜過濾，向濾液中加入鹽酸納美芬、聚乙烯吡咯烷酮(K15或K30)，攪拌溶解后，以0.22μm濾膜過濾后充氮灌封，121℃濕熱滅菌20分鐘，得到鹽酸納美芬注射液。
實施例3 處方1 鹽酸納美芬 0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K60) 0.1108g 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 處方2 鹽酸納美芬 0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K60) 0.2216g 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 處方3 鹽酸納美芬 0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.3324g 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 處方4 鹽酸納美芬 0.1108g(相當于納美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.4432g 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 制備工藝稱取處方量的鹽酸納美芬溶于95％的注射用水中，加入聚乙烯吡咯烷酮(K15、K30或K60)，攪拌溶解后，調(diào)節(jié)溶液的pH為3.8，以0.22μm濾膜過濾后充氮灌封，121℃濕熱滅菌20分鐘，得到鹽酸納美芬注射液。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，含有鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮，二者的重量比為1∶0.1～5。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶0.5～3。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，還含有藥用載體，包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和pH調(diào)節(jié)劑。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。
5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，抗氧劑為枸櫞酸鈉。
6.如權(quán)利要求3所示的藥物組合物，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。
7.如權(quán)利要求1～6任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量為5000～700000。
8.如權(quán)利要求1～6任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，可制成藥學上可接受的任一劑型。
9.如權(quán)利要求1～6任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，制成注射液。
10.如權(quán)利要求8所述的注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟
稱取鹽酸納美芬、聚乙烯吡咯烷酮，加入注射用水攪拌溶解后，調(diào)節(jié)溶液的pH為3～6，加注射用水至全量，過濾后充氮灌封，滅菌，得到鹽酸納美芬注射液；或者，
稱取滲透壓調(diào)節(jié)劑和抗氧劑溶于75～95％注射用水中，以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至3～6，補加注射用水至全量，加入活性炭，室溫脫色30分鐘，脫色完畢后以0.22μm濾膜過濾，向濾液中加入鹽酸納美芬、聚乙烯吡咯烷酮，攪拌溶解后，以0.22μm濾膜過濾后充氮灌封，105～125℃濕熱滅菌20分鐘，得到鹽酸納美芬注射液。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，公開了鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮的組合物及制備方法，該組合物鹽酸納美芬與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶0.1～5，還可以含有其他藥用載體。本發(fā)明組合物性質(zhì)穩(wěn)定、臨床用藥安全有效，用于已知或疑似阿片類物質(zhì)過量的治療。
文檔編號A61P11/00GK101816654SQ20091000928
公開日2010年9月1日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月27日
發(fā)明者車馮升, 郭維城, 賈中新, 霍彩霞, 孟憲慧 申請人:北京四環(huán)制藥有限公司, 海南四環(huán)醫(yī)藥有限公司