專利名稱：一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種免疫藥品原料的綠色、清潔生產(chǎn)方法，具體為涉及一種采用超濾膜、納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法。
背景技術(shù)：
霉酚酸是一種低分子量的生物活性化合物。是合成免疫抑制劑霉酚酸酯(MMF)的前體原料霉酚酸酯(MMF)是霉酚酸(MPA)的2-嗎啉代乙基酯類衍生物。霉酚酸酯(MMF)于1992年首次進(jìn)行安全性I期臨床試驗，1995年5月，獲準(zhǔn)用于同種腎移植作為免疫抑制治療；以后分別在1998年2月、2000年8月和2001年12月獲準(zhǔn)用于心臟、肝臟和兒童腎移植。美國食品藥品管理局(FDA)于1998年10月批準(zhǔn)霉酚酸酯(mycophenolate mofetil )上市，主要用于腎臟及心臟移植術(shù)后器官排擠的預(yù)防。10年來，全球范圍內(nèi)使用患者已經(jīng)超過59. 3萬例。我國在2004年9月15日新版《國家基本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄》中，霉酚酸酯(MMF)進(jìn)入乙類醫(yī)保目錄。霉酚酸酯與現(xiàn)有藥品相比，其最大的優(yōu)點是沒有心臟、肝臟、 神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。而且到目前為止，還未出現(xiàn)嚴(yán)格意義上的替代產(chǎn)品。隨著國內(nèi)外器官移植手術(shù)的迅速發(fā)展，市場份額仍將進(jìn)一步擴(kuò)大，因此研究霉酚酸清潔、綠色的生產(chǎn)方法具有廣闊的市場前景和良好的社會經(jīng)濟(jì)效益。霉酚酸(MPA)又名麥考酚酸。英文名Mycophenolic acid。化學(xué)名E_4_甲基-6-(1,3-二氫-7-甲基-4-羥基-6-甲氧基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-己烯酸。 分子式=C17H2tlO6，分子量320。霉酚酸為白色或類白色粉末，易溶于二氯甲烷，三氯甲烷；溶解于丙酮、乙酸乙酯、 甲醇、乙醇；微溶于醚、氯仿；幾乎不溶于水。霉酚酸是以短密青霉菌為產(chǎn)生菌、葡萄糖為主要原料經(jīng)過發(fā)酵培養(yǎng)得到的孢內(nèi)次級代謝產(chǎn)物。目前比較先進(jìn)的提取工藝是發(fā)酵液經(jīng)過處理，板框壓濾機(jī)壓濾，清水頂洗，空氣吹干，收集濾液，經(jīng)過沉析，固液分離，母液送環(huán)保處理。固體通過二次乙醇抽提、活性炭脫色去除蛋白質(zhì)和多糖等大分子雜質(zhì)，收集乙醇炭脫液，薄膜真空濃縮，濃縮液冷卻結(jié)晶， 離心分離，真空干燥制得霉酚酸粗品。目前工藝不足之處在于發(fā)酵液濾液中含有大量的蛋白質(zhì)和多糖等大分子雜質(zhì)； 濾液體積大，沉析分離后廢液中尚存200u/ml 300u/ml的霉酚酸無法回收；醇提及脫色過程中使用大量的活性炭和溶媒、濃縮過程中溫度較高導(dǎo)致霉酚酸粗品的收率偏低、能耗、物耗偏高。

發(fā)明內(nèi)容
為解決以上問題，本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟如下霉酚酸發(fā)酵液經(jīng)過處理，板框壓濾機(jī)壓濾，清水頂洗，空氣吹干，收集料液； 料液經(jīng)超濾除雜，去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等大分子雜質(zhì)；之后經(jīng)納濾膜脫鹽、濃縮3 5次，濃縮至體積約為濾液的20% ；濃縮液經(jīng)過沉析，液固分離，真空干燥制得霉酚酸本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中所用超濾膜操作壓力為1. 5 6. Obar，優(yōu)先選擇3. 0 6. Obar操作壓力。本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中所用納濾膜操作壓力為6. 0 12. Obar，優(yōu)先選擇8. 0 12. Obar操作壓力。本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中所用超濾膜截留分子量為5000 100000，優(yōu)先選擇6000 8000。本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中所用納濾膜截留分子量為300 800，優(yōu)先選擇600 800。本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中所用超濾膜為無機(jī)(含陶瓷材料、金屬、合金及其他非金屬材料)類、聚砜類、聚偏二氟乙烯類、 芳香聚酰胺類、醋酸纖維素類、復(fù)合膜類膜材料中的一種或幾種。本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中所用納濾膜為聚偏二氟乙烯類、芳香聚酰胺類、醋酸纖維素類、復(fù)合膜類膜材料中的一種或幾種。本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中所用超濾膜的膜組件類型為管式、中空纖維、卷式、板框式中的一種或幾種。本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中所用納濾膜的膜組件類型為管式、卷式、板框式中的一種或幾種。本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中所用超濾膜的膜通量為30L/h · m2 45 L/h · m2，優(yōu)先選擇40L/h · m2 45 L/h · m2。本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中超濾膜料液的操作溫度為5°C 35°C，優(yōu)先選擇25 30°C。本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中所用納濾膜的膜通量為20L/h · m2 40 L/h · m2，優(yōu)先選擇30L/h · m2 ；35 L/h · m2.
本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中納濾膜料液的操作溫度為5°C 35°C，優(yōu)先選擇25 30°C。本發(fā)明提供一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其操作步驟中所用所述料液為含有霉酚酸成分的發(fā)酵濾液、濃縮液、沉降液、透過液、母液、回收液中的一種。與現(xiàn)有工藝技術(shù)相比，本發(fā)明具有顯著的特點
1.本方法不僅有利于含有霉酚酸的料液除雜、分離、濃縮、沉析，而且革除了醇提、活性炭脫色等步驟；
2.本方法好處在于丟棄的母液中霉酚酸含量小于30u/ml，與現(xiàn)有工藝比較損失減少了 170u/ml — 270u/ml，提高了霉酚酸的收率；
3.本方法好處在于工藝簡單、能耗物耗低、綠色清潔，便于實施，而且作業(yè)時間短，減少了粗品的污染，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。
具體實施例方式為了更好的闡述本發(fā)明采用超濾膜、納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，以下通過具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1
以含霉酚酸濃度為7. 5g/L的發(fā)酵濾液^OL為原料，采用截留分子量為5000Da的復(fù)合膜，在超濾膜通量為30 L/h · m%操作壓力為5. Obar，操作溫度25°C的操作條件下經(jīng)超濾膜除雜，去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等。超濾透過液采用截留分子量為300Da的復(fù)合膜進(jìn)行納濾處理，在納濾膜通量為30 L/h · m%操作壓力為10. Obar，操作溫度25°C的操作條件下，經(jīng)過納濾脫鹽、濃縮3次，濃縮液沉析處理靜置沉降5小時，經(jīng)離心機(jī)離心分離，濕品經(jīng) 55°C、-0. 09Mpa真空干燥得類白色霉酚酸粗品1. 83kg，粗品回收率為93. 8%。實施例2
以含霉酚酸濃度為7. 8g/L的發(fā)酵液270L為原料，采用截留分子量為50000Da的復(fù)合膜，在超濾膜通量為40 L/h · m%操作壓力為5. Obar，操作溫度30°C的操作條件下經(jīng)超濾除雜，去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等。超濾透過液采用截留分子量為300Da的復(fù)合膜進(jìn)行納濾處理，在納濾膜通量為30 L/h · m%操作壓力為10. Obar，操作溫度30°C的操作條件下，經(jīng)過納濾脫鹽、濃縮4次，濃縮液沉析處理靜置沉降6小時，經(jīng)離心機(jī)離心分離，濕品經(jīng) 60°C、-0. OSMpa真空干燥得類白色霉酚酸粗品1. 96kg，粗品回收率為93. 1%。實施例3
以含霉酚酸濃度為8. 5g/L的發(fā)酵液250L為原料，采用截留分子量為50000Da的復(fù)合膜，在超濾膜通量為35 L/h · m%操作壓力為5. Obar，操作溫度35°C的操作條件下經(jīng)超濾除雜，去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等。超濾透過液采用截留分子量為500Da的復(fù)合膜進(jìn)行納濾處理，在納濾膜通量為40 L/h · m%操作壓力為10. Obar，操作溫度40°C的操作條件下，經(jīng)過納濾脫鹽、濃縮3次，濃縮液沉析處理靜置沉降8小時，經(jīng)離心機(jī)離心分離，濕品經(jīng) 55°C、-0. 09Mpa真空干燥得類白色霉酚酸粗品1. 98kg，粗品回收率為93. m。實施例4
以含霉酚酸濃度為7. Og/L的發(fā)酵液270L為原料，采用截留分子量為IOOOOODa的復(fù)合膜，在超濾膜通量為30L/h · m%操作壓力為3. Obar，操作溫度10°C的操作條件下經(jīng)超濾除雜，去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等。超濾透過液采用截留分子量為300Da的復(fù)合膜進(jìn)行納濾處理，在納濾膜通量為20L/h · m%操作壓力為12. Obar，操作溫度10°C的操作條件下，經(jīng)過納濾脫鹽、濃縮5次，濃縮液沉析處理靜置沉降10小時，經(jīng)離心機(jī)離心分離，濕品經(jīng) 65°C、_0. 07Mpa真空干燥得類白色霉酚酸粗品1. 77kg，粗品回收率為93. 7%。實施例5
以含霉酚酸濃度為7. 2g/L的發(fā)酵液^OL為原料，采用截留分子量為SOOODa的復(fù)合膜，在超濾膜通量為40L/h · m%操作壓力為3. Obar，操作溫度35°C的操作條件下經(jīng)超濾除雜，去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等。超濾透過液采用截留分子量為SOODa的復(fù)合膜進(jìn)行納濾處理，在納濾膜通量為40 L/h · m%操作壓力為8. Obar，操作溫度40°C的操作條件下，經(jīng)過納濾脫鹽、濃縮3次，濃縮液沉析處理靜置沉降4小時，經(jīng)離心機(jī)離心分離，濕品經(jīng) 65°C、-0. 07Mpa真空干燥得類白色霉酚酸粗品1. 74kg，粗品回收率為93. 0%。實施例6以含霉酚酸濃度為69. Og/L的母液20L為原料，純化水稀釋10倍至200L，采用截留分子量為20000Da的復(fù)合膜，在超濾膜通量為40 L/h ·Π12，操作壓力為3. Obar，操作溫度25 °C 的操作條件下經(jīng)超濾除雜，去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等。超濾透過液采用截留分子量為 600Da的復(fù)合膜進(jìn)行納濾處理，在納濾膜通量為35 L/h · m%操作壓力為9. Obar，操作溫度 250C的操作條件下，經(jīng)過納濾脫鹽、濃縮4次，濃縮液沉析處理靜置沉降7小時，經(jīng)離心機(jī)離心分離，濕品經(jīng)60°C、-0. 075Mpa真空干燥得類白色霉酚酸粗品1. 28kg,回收率為93. 1%。
權(quán)利要求
1.一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其主要特征在于包括以下幾個步驟a.含有霉酚酸的發(fā)酵液經(jīng)過處理，去除菌渣；b.濾液經(jīng)過超濾膜去除蛋白質(zhì)、色素和多糖等大分子雜質(zhì)；c.收集的透過液經(jīng)過納濾膜進(jìn)行常溫脫鹽、濃縮；d.濃縮液經(jīng)過沉析，液固分離，干燥制得霉酚酸粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于超濾膜操作壓力為1. 5 6. Obar，優(yōu)先選擇3. 0 6. Obar操作壓力。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于納濾膜操作壓力為6. 0 12. Obar，優(yōu)先選擇8. 0 12. Obar操作壓力。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用超納濾膜制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于超濾膜截留分子量為5000 100000，優(yōu)先選擇6000 8000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用超納濾膜制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于納濾膜截留分子量為300 800，優(yōu)先選擇600 800。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用超納濾膜制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于超濾膜為無機(jī)(含陶瓷材料、金屬、合金及其他非金屬材料)類、聚砜類、聚偏二氟乙烯類、芳香聚酰胺類、醋酸纖維素類、復(fù)合膜類膜材料中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用超納濾膜制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于納濾膜為聚偏二氟乙烯類、芳香聚酰胺類、醋酸纖維素類、復(fù)合膜類膜材料中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用超納濾膜制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于超濾膜的膜組件類型為管式、中空纖維、卷式、板框式中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用超納濾膜制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于納濾膜的膜組件類型為管式、卷式、板框式中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用超納濾膜制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于超濾膜的膜通量為 30L/h · m2 45 L/h · m2，優(yōu)先選擇 40L/h · m2 45 L/h · m2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用超納濾膜制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于超濾膜料液的操作溫度為5°C 35°C，優(yōu)先選擇25 30°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用超納濾膜制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于納濾膜的膜通量為 20L/h · m2 40 L/h · m2，優(yōu)先選擇 30L/h · m2 ；35 L/h · m2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用超納濾膜制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于納濾膜料液的操作溫度為5°C 35°C，優(yōu)先選擇25 30°C。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用超納濾膜制備霉酚酸粗品的方法，其特征在于所述料液為含有霉酚酸成分的發(fā)酵濾液、濃縮液、沉降液、透過液、母液、回收液中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種采用超納濾膜分離技術(shù)制備霉酚酸粗品的方法。本方法包括霉酚酸粗品制備過程中超濾脫色、除雜和納濾脫鹽、濃縮的步驟含有霉酚酸的料液經(jīng)過處理，液固分離，濾液經(jīng)過超濾膜去除蛋白質(zhì)、色素和多糖等大分子雜質(zhì)。收集的透過液經(jīng)過納濾膜進(jìn)行常溫脫鹽、濃縮，濃縮液經(jīng)過沉析，液固分離，干燥制得霉酚酸粗品。本發(fā)明構(gòu)思新穎，生產(chǎn)工藝條件溫和、綠色清潔、簡單易行，生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)成本低、提取收率高，實用性強(qiáng)、具有較大的推廣應(yīng)用價值。
文檔編號C07D307/88GK102391224SQ20111031182
公開日2012年3月28日 申請日期2011年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月15日
發(fā)明者楊斌, 陳灼湖 申請人:福建和泉生物科技有限公司