專利名稱：一種替比培南匹夫酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種替比培南匹夫酯的制備方法。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類抗生素(Carbapenems)屬于非典型的β _內(nèi)酰胺類全新結(jié)構(gòu)的抗生素。用于治療院內(nèi)嚴(yán)重感染、多重耐藥菌感染及混合感染等，近幾年來已在我國應(yīng)用于臨床的有默克公司的亞胺培南(Imipenem)、日本三共的帕尼培南(Panipenem)、日本住友的美羅培南(Meropenem)等。替比培南匹夫酯是世界首個用于兒科病人耳鼻喉和上呼吸道感染治療的口服碳青霉烯類抗生素。替比培南匹夫酯是日本明治制果公司開發(fā)的口服碳青霉烯類抗生素，在世界范圍內(nèi)首次于2009年在日本獲批準(zhǔn)，推薦用于兒科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治療，它是此類藥物的第一個產(chǎn)品，用于肺炎鏈球菌抗藥株感染的治療，包括持續(xù)性中耳炎和細(xì)菌性肺炎。替比培南匹夫酯(結(jié)構(gòu)如

圖1所示)C3位側(cè)鏈為噻唑基取代的氮雜環(huán)丁烷基團(tuán)，C2位羧酸形成匹伏酯形成前藥，提高了該藥的口服吸收性，優(yōu)于現(xiàn)在已經(jīng)上市的大多數(shù)β -內(nèi)酰胺類抗生素。臨床研究數(shù)據(jù)表明，其對大多數(shù)臨床分離的菌株(除Enterococcusfaecium(屎腸球菌)及Pseudomonas aeruginosa(綠膿桿菌)等少部分菌種外)，替比培南匹夫酯均表現(xiàn)出比青霉素系列及頭孢系列更強(qiáng)的抗菌性。與其他注射用的碳青霉烯類抗生素相比，替比培南酯也表現(xiàn)出同程度或更強(qiáng)的抗菌效果，可以很好的解決耐藥性問題。另夕卜，替比培南匹夫酯成人的抗感染II期臨床實驗已經(jīng)完成，并取得相當(dāng)好的實驗結(jié)果，適合人群相當(dāng)廣泛。根據(jù)文獻(xiàn)報道，替比培南匹夫酯的合成方法如下MAP衍生物，即式(V)所示化合物，與式(VI)所示 化合物縮合，產(chǎn)物利用鈀碳(Pd-C)催化氫化，得到替比培南酸，再進(jìn)一步與特戍酸碘甲酯反 應(yīng)生成替比培南前藥替比培南匹夫酯(Takeshi Isoda etal. J. Antibiot. 59(4) =241-247,2006)。該工藝相對較為成熟，但因其用到鈀碳催化氫化反應(yīng),工業(yè)化生產(chǎn)中危險性大,且成本昂貴。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備替比培南酸及替比培南匹夫酯的方法。本發(fā)明所提供的制備替比培南酸的方法，包括下述步驟使式(IV)所示化合物在酸性或堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)，脫去保護(hù)基團(tuán)R，得到式(III)所示替比培南酸；
權(quán)利要求
1.一種制備式(III)所示替比培南酸的方法，包括下述步驟使式(IV)所示化合物在酸性或堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)，脫去保護(hù)基團(tuán)R，得到式(III)所示替比培南酸；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)在水和正丁醇的混合溶劑中進(jìn)行；其中，水和正丁醇的體積比優(yōu)選1: 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)在攪拌條件下進(jìn)行；所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20-25°C，反應(yīng)時間為5-20小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于所述酸性條件的pH值為4-4. 5，所述堿性條件的pH值為11-11. 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于所述酸性條件由無機(jī)酸、有機(jī)酸或酸性緩沖溶液提供；所述無機(jī)酸優(yōu)選鹽酸或磷酸；所述有機(jī)酸優(yōu)選甲磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、醋酸或甲酸； 所述堿性條件由無機(jī)堿、有機(jī)堿或堿性緩沖溶液提供；所述無機(jī)堿優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋇，有機(jī)堿優(yōu)選三乙胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法,其特征在于所述R選自下述任意一個基團(tuán)甲磺?；⑷谆杌?、叔丁基和甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于所述方法還包括反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入丙酮析出式(III)所示替比培南酸的結(jié)晶的步驟。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于所述式(IV)所示化合物是按照下述方法制備得到的使式(V)所示化合物與式(VI)所示化合物反應(yīng)，得到所述式(IV)所示化合物
9.一種制備式(I)所示替比培南匹夫酯的方法，包括下述步驟 1)按照權(quán)利要求1-8中任一項所述方法制備替比培南酸； 2)使替比培南酸與特戊酸碘甲酯反應(yīng)，得到式(I)所示替比培南匹夫酯；
全文摘要
本發(fā)明公開了一種替比培南匹夫酯的制備方法。該方法包括下述步驟1)式(IV)化合物在酸性或堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)，脫去保護(hù)基團(tuán)，得到替比培南酸，其中，所述酸性條件的pH值為2-6，所述堿性條件的pH值為9-13；2)替比培南酸與特戊酸碘甲酯反應(yīng)得到替比培南匹夫酯。本發(fā)明采用的方法其操作簡便，反應(yīng)條件溫和，而且不需要貴金屬鈀催化劑，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，且大大降低了成本。式(IV)
文檔編號C07D477/08GK103059026SQ201110322028
公開日2013年4月24日 申請日期2011年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月20日
發(fā)明者沈剛, 張虹, 楊鳳敏, 陳友江, 王恩杰, 唐亞林 申請人:北京康健源科技有限公司