專利名稱：一種簡單制備芳基嗎啉和芳基哌啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種簡單制備芳基嗎啉和芳基哌啶的方法，具體地說，涉及一種通過簡單體系的Buctiwald-Hartwig反應(yīng)制備芳基嗎啉和芳基哌啶的方法。
背景技術(shù)：
芳基嗎啉、芳基哌啶類化合物，廣泛的應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域。在合成有機(jī)染料、天然化合物、醫(yī)藥中間體、生物活性物質(zhì)、功能性材料等有越來越重要的作用。(B. B. Sniker，et al. J. Am. Chem. Soc. 1998，120，6417—6418 ；U.Scholz，et al. Adv. Synth. Catal. 2004，346，1599-1626)傳統(tǒng)的合成芳基嗎啉/芳基哌啶的方法是以銅或者銅的化合物為催化劑，但是它的反應(yīng)條件比較苛刻、有很多的局限性，比如高溫、當(dāng)量的催化劑，還有基本上只對碘代芳烴有效(J. Hassan, et al. Chem. Rev. 2002，102，1359)。銅催化反應(yīng)見說明書附圖(

圖1)示例。1995年Buctiward與Hartwig分別發(fā)展了一種以鈀為催化劑的胺化反應(yīng)，能夠很好的催化鹵代芳烴與嗎啉、哌啶等胺類化合物的反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，應(yīng)用性較廣，成為胺化反應(yīng)的重要方法。但是其中所用的鈀絡(luò)合物結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，例如Pd2(dba)3，Pd(PWl3)Cl2等， 其中所用的膦配體，像(o-tol)3P，tBu3P, dppf和BINAP等，基本上都對空氣敏感、價格昂貴、結(jié)構(gòu)復(fù)雜。(L. Buchwald, et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34 (12), 1348-1350. F. Hartwig,et al. Tetrahedron Letters. 1995,63(21),3609-3612)。Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)見說明書附圖(圖2)示例。因此，需要尋找一種簡單、方便、經(jīng)濟(jì)、高效、穩(wěn)定的催化體系催化合成芳基嗎啉和芳基哌啶的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有制備芳基嗎啉和芳基哌啶需要較復(fù)雜的鈀絡(luò)合物和不穩(wěn)定、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、價格昂貴的膦配體等缺陷，提供一種經(jīng)濟(jì)、簡便、高收率且有實用價值的制備芳基嗎啉和芳基哌啶的方法。所述的制備方法的主要步驟是在催化量的簡單結(jié)構(gòu)的鈀化合物和簡單結(jié)構(gòu)的磷 (膦)配體以及堿的存在下，由嗎啉(式III)或者哌啶(式IV)分別與溴代芳烴(式V)在有機(jī)溶劑中，一定溫度下，反應(yīng)3-10小時后，經(jīng)柱層析分離，得到芳基嗎啉(式I)或者芳基哌啶(式II)。式I、II、III、IV、V的結(jié)構(gòu)見說明書附圖(圖3)所示。


3
本發(fā)明所述的催化劑為PdCl2、K2PdCl4, Na2PdCl4, Pd(OAc)2, Pd(CH3CN)2Cl2 的一種或多種，較佳的為PdCl2，其用量為式V化合物的0. 5-5mol%，較佳的為式V化合物的 2mol%。本發(fā)明所述的磷(膦)配體為亞磷酸三乙酯、亞磷酸三苯脂、三苯基膦的一種或多種，較佳的為三苯基膦，其用量為式V化合物的I-IOmol %，較佳的用量為式V化合物的 4mol%。本發(fā)明所述的式III化合物與式IV化合物的用量為式V化合物摩爾量的1-3倍， 較佳的為V化合物摩爾量的1. 5倍本發(fā)明所述的反應(yīng)較佳的在氮?dú)鈿夥罩羞M(jìn)行。本發(fā)明所述的堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、磷酸鉀、氫化鈉中的一種或多種。較佳的為叔丁醇鈉，其用量為0. 5-5mol，較佳的為1. 5mol。本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑為甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃的一種或多種，較佳的為甲苯。本發(fā)明所述的反應(yīng)溫度為25-130°C，較佳的為溶劑的回流溫度。所述的反應(yīng)時間為3-10小時，較佳的為5小時。反應(yīng)結(jié)束后，較佳的將粗產(chǎn)品通過柱層析提純。本發(fā)明所用的催化劑、配體、原料、堿及溶劑均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明篩選了鈀催化劑與配體，使得用 Buctwald-Hartwig反應(yīng)制備芳基嗎啉或芳基哌啶不需要復(fù)雜的鈀絡(luò)合物和不穩(wěn)定、復(fù)雜結(jié)構(gòu)的膦配體，反應(yīng)高效、簡便、經(jīng)濟(jì)、易應(yīng)用于擴(kuò)大生產(chǎn)。
具體實施例方式下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。實施案例IN-苯基嗎啉的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在25ml Schlenk瓶中依次加入IMmg(1. 5mmol)叔丁醇鈉、
3.6mg(0. 02mmol) 二氯化鈀、10. 6mg(0. 04mmol)三苯基膦、157mg(1. Ommol)溴苯、 130. 5mg(1.5mmol)嗎啉、5. Oml甲苯，加熱回流反應(yīng)證，加適量的水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3X10ml)萃取，合并有機(jī)相，濃縮，柱層析分離，得到白色固體141. 7mg，收率88.0%。 mp 49-51 °C。1HnmrGOOMHz, CDCl3) δ 3. 07 (t, J = 4. 7Hz,4H) ,3. 77 (t, J = 4·7Ηζ，4Η)， 6. 89-6. 73 (m, 3H)，7. 18-7. 20 (m, 2H)。實施例2 N-4-甲基苯基嗎啉的制備將反應(yīng)底物換成171mg(l. Ommol)4-甲基溴苯，其余實驗條件及操作同實施例1， 得到到淡黃色固體 153. lmg，收率 86. 0% ;mp 48_50°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 20 (s, 3Η)，3· 03 (t，J = 4. 8Ηζ，4Η)，3· 78 (t, J = 4. 8Ηζ，4Η)，6· 76 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 01 (d，J = 8. 5Ηζ，2Η)。實施案例3 Ν-4-氯苯基嗎啉的制備將反應(yīng)底物換成191. 5mg(l. Ommol) 4-氯溴苯，其余實驗條件及操作同實施例1， 得到白色固體 175. 6mg，收率 88. 9%。mp 65-680C0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 04(t, J =
4.8Ηζ，4Η)，3· 78 (t, J = 4. 8Ηζ，4Η)，6· 75 (d, J = 8. 9Ηζ，2Η)，7· 14 (d, J = 8. 9Ηζ，2Η)。
實施案例4N-2-甲基苯基嗎啉的制備將反應(yīng)底物換成171mg(l. 0mmol)2-甲基溴苯，其余實驗條件及操作同實施例1， 得到淡黃色液體 156. 8mg，收率 88. 1%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 25 (s，3H)，2. 85 (t，J = 4. 8Ηζ，4Η)，3· 80 (t, J = 4. 8Hz，4H)，6· 95-6. 98 (m，2H)，7. 11-7. 12(m，2H)。實施案例5N-4-甲氧基苯基嗎啉的制備將反應(yīng)底物換成187mg(l. 0mmol)4-甲氧基溴苯，其余實驗條件及操作同實施例 1，得到白色固體 140. 4mg，收率 73. 1%。mp 67-700C0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 98 (t, J =4. 9Hz，4H)，3. 70 (s，3H)，3. 79 (t，J = 4. 7Hz，4H)，6. 77-6. 83 (m，4H)。實施案例6N-4-氰基苯基嗎啉的制備將反應(yīng)底物換成換成18aiig(1.0mmOl)4-氰基溴苯，其余實驗條件及操作同實施例 1，得到白色固體 174.8mg，收率 92.5%。mp 79-81 °C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 20-3. 22 (m, 4H)，3. 77-3. 78 (m, 4H)，6. 79 (d, J = 9. OHz, 2H)，7. 45 (d, J = 9. OHz, 2H)。實施案例7N-苯基哌啶的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在25ml Schlenk瓶中依次加入IMmg(1. 5mmol)叔丁醇鈉、 3. 6mg(0. 02mmol) 二氯化鈀、10. 6mg(0. 04mmol)三苯基膦、157mg(1. Ommol)溴苯、 127. 5mg(1.5mmol)哌啶、5. Oml甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)?；亓鞣磻?yīng)證，11(跟蹤。反應(yīng)結(jié)束，加適量的去離子水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3X10)萃取，合并有機(jī)相，濃縮，柱層析分離，得到淡黃色液體 136. 9mg，收率 85. 1%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 57-1. 59 (m，2H)，1. 70-1. 73 (m， 4H)，3. 13-3. 15 (m, 4H)，6. 80-6. 82 (m, 1H)，6. 92-6. 94 (m, 2H)，7. 72-7. 75 (m, 2H)。實施案例8 N-4-甲氧基苯基哌啶的制備將反應(yīng)底物換成187mg(l. Ommol) 4-甲氧基溴苯，其余實驗條件及操作同實施例 7，得到白色固體 138. 9mg，收率72. 7%。mp 62-65°C O1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1. 50-1. 56 (m， 2H)，1. 69-1. 74(m，4H)，3. 00-3. 03(m，4H)，3. 75 (s，3H)，6. 82 (d，J = 9. 0Hz，2H)，6. 91 (d，J =9. OHz，2H)。實施案例9 N-4-甲基苯基哌啶的制備將反應(yīng)底物換成171mg(l.Ommol)4-甲基溴苯，其余實驗條件及操作同實施例 7，得到黃色液體 155. 4mg，收率 88. 3 %。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 44-1. 50 (m，2H)， 1. 60-1. 66(m，4H)，2. 18 (s，3H)，2. 99-3. 02 (m，4H)，6. 78 (d，J = 8. 4Hz,2H) ,6. 98 (d, J = 8.4Hz，2H)。·實施案例10N-2-甲苯基哌啶的制備將反應(yīng)底物換成171mg (l.Ommol) 2-甲基溴苯，其余實驗條件及操作同實施例 7，得到黃色液體 145. 7mg，收率 82. 8 %。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 46-1. 52 (m，2H)， 1. 60-1. 66 (m, 4H)，2. 22 (s,3H)，2. 74-2. 77 (m, 4H)，6. 87-6. 89 (m, 1H)，6. 91-6. 93 (m, 1H)， 7. 05-7. 08 (m, 2H)。實施案例11 N-4-氯苯基哌啶的制備將反應(yīng)底物換成191. 5mg(l. Ommol) 4-氯溴苯，其余實驗條件及操作同實施例7， 得到白色固體 179. !3mg，收率91. 3%。mp 62_65°C。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1. 47-1. 53 (m， 2Η)，1. 60-1. 66 (m, 4H)，3. 03-3. 06 (m, 4H)，6. 78 (d, J = 8. 9Hz,2H)，7. 11 (d，J = 8. 9Hz, 2H)。實施案例12 N-4-氰基苯基哌啶的制備
將反應(yīng)底物換成換成18aiig(1.0mmOl)4-氰基溴苯，其余實驗條件及操作同實施例 7，得到白色固體 177. 8mg,收率91. 4 %。mp 43-45 "C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 56-158 (m，6Η)，3. 24-3. 26 (m, 4H), 6. 77 (d, J = 9. 0Hz，2H)，7. 39 (d, J = 9. OHz，2H)。
權(quán)利要求
1. 一種芳基嗎啉(式I)或者芳基哌啶(式II)化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法的主要步驟是在催化量的簡單結(jié)構(gòu)的鈀化合物和簡單結(jié)構(gòu)的磷(膦)配體以及堿的存在下，由嗎啉(式III)或者哌啶(式IV)分別與溴代芳烴(式V)在有機(jī)溶劑中， 一定溫度下，反應(yīng)3-10小時后，經(jīng)柱層析分離，得到芳基嗎啉(式I)或者芳基哌啶(式II)。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的鈀化合物為PdCl2、K2PdCl4、 Na2PdCl4, Pd (OAc)2, Pd (CH3CN) 2C12 的一種或多種，其用量為式 V 化合物的 0. 5_5mol %。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的磷(膦)配體為亞磷酸三乙酯、 亞磷酸三苯脂、三苯基膦的一種或多種，其用量為式V化合物的I-IOmol %。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的式III化合物或式IV化合物的用量為式V化合物摩爾量的1-3倍。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)在氮?dú)鈿夥罩羞M(jìn)行。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、磷酸鉀、氫化鈉中的一種或多種，其用量為式V化合物摩爾量的1-3倍。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑為甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的在有機(jī)溶劑中反應(yīng)的溫度為 25 130 。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)的時間為3-10小時。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)結(jié)束后，粗產(chǎn)物通過柱層析提純。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種簡單制備芳基嗎啉(式I)和芳基哌啶(式II)的方法。其所述的制備方法的主要步驟是在催化量的簡單結(jié)構(gòu)的鈀化合物和簡單結(jié)構(gòu)的磷(膦)配體以及堿的存在下，由嗎啉(式III))或者哌啶(式IV)分別與溴代芳烴(式V)在有機(jī)溶劑中，一定溫度下，反應(yīng)3-10小時后，經(jīng)柱層析分離，得到芳基嗎啉(式I)或者芳基哌啶(式II)。與現(xiàn)有的制備芳基嗎啉芳基哌啶的方法相比較，本發(fā)明具有簡潔、催化劑與配體易得、制備成本低以及收率高等優(yōu)點。
文檔編號C07D295/155GK102532061SQ20111040381
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月7日
發(fā)明者劉濤平, 林智星, 程強(qiáng), 蔡良珍, 陶曉春 申請人:華東理工大學(xué)