專利名稱：一種脲類化合物、制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種脲類化合物、其制備方法、包含該類化合物的藥物組合物及其用途，該類化合物具有補(bǔ)體抑制活性，可應(yīng)用于治療炎癥反應(yīng)、免疫亢進(jìn)以及器官移植排斥等方面。
背景技術(shù)：
補(bǔ)體系統(tǒng)是存在于人和脊椎動(dòng)物血清、組織液和細(xì)胞膜表面的一組與免疫有關(guān)、經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)，包括20余種血清蛋白(作為補(bǔ)體的固有成分)和補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白、以及介導(dǎo)免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體活性片段或調(diào)節(jié)蛋白生物效應(yīng)受體。在生理情況下，血清中大多數(shù)補(bǔ)體成分均以無活性的酶前體形式存在。只有在某些活化物的作用下，或在特定的固相表面上，補(bǔ)體各成分才依次被激活。每當(dāng)前一組分被激活，即具備了裂解下一組分的活性，由此形成一系列放大的連鎖反應(yīng)，最終導(dǎo)致溶細(xì)胞效應(yīng)。同時(shí)，在補(bǔ)體活化過程中產(chǎn)生的多種水解片段，它們具有不同的生物學(xué)效應(yīng)，廣泛參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)與炎癥反應(yīng)。補(bǔ)體通過經(jīng)典途徑和旁路途徑的激活導(dǎo)致靶細(xì)胞的溶解。補(bǔ)體系統(tǒng)激活后可使各種血細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞及病原微生物等各種靶細(xì)胞裂解。這種補(bǔ)體介導(dǎo)的溶菌、溶細(xì)胞作用是機(jī)體抵抗病原微生物感染的重要防御手段。但另一方面，當(dāng)補(bǔ)體系統(tǒng)過度活躍時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致一些自身免疫性疾病。某些自身免疫病可引起自身細(xì)胞的裂解，從而導(dǎo)致自身組織的損傷，這些疾病也與補(bǔ)體的參與有關(guān)。因此，補(bǔ)體抑制劑可能應(yīng)用于治療炎癥反應(yīng)、免疫亢進(jìn)以及器官移植排斥等方面。溶血抑制試驗(yàn)(經(jīng)典途徑)的試驗(yàn)原理是綿羊紅細(xì)胞(SRBC)與相應(yīng)抗體(溶血素)結(jié)合后，可激活待檢血清中的補(bǔ)體而導(dǎo)致SRBC溶血，其溶血程度與血清中補(bǔ)體的含量和功能有關(guān)?？赏ㄟ^溶血程度(吸`光度值)反映化合物的補(bǔ)體抑制活性。目前研究比較成熟的補(bǔ)體抑制劑是補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，比如SCRl和抗體，毒性比較低，但成本昂貴，且只能靜脈給藥。近年來，陸續(xù)報(bào)道了作用于不同環(huán)節(jié)的幾個(gè)小分子補(bǔ)體抑制劑，主要有兩類:肽及其類似物和各種類型的小分子化合物，目前已有兩個(gè)小分子FUT-175 (Nafomostat)和 BCX-1470 處于臨床研究。小分子補(bǔ)體抑制劑與傳統(tǒng)的蛋白分子相比，在給藥方式、成本及藥動(dòng)學(xué)方面有許多優(yōu)點(diǎn)，具有較好的應(yīng)用前景，因此有必要開發(fā)新型的小分子補(bǔ)體抑制劑。發(fā)明人設(shè)計(jì)合成了一種脲類化合物，經(jīng)體外溶血抑制試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該類化合物具有補(bǔ)體抑制活性，代表化合物的IC5tl約為20nM，進(jìn)一步的機(jī)制研究提示，該類化合物的作用靶點(diǎn)為補(bǔ)體激活途徑的末端通路C9。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新型具有補(bǔ)體抑制活性的脲類化合物；本發(fā)明的另一目的在于提供該類具有補(bǔ)體抑制活性的脲類化合物的制備方法；
本發(fā)明的還一目的在于提供具有補(bǔ)體抑制活性的藥物組合物，該組合物含有本發(fā)明脲類化合物作為活性成分。本發(fā)明的再一目的在于提供該類脲類化合物及其藥物組合物在制備治療炎癥反應(yīng)、免疫亢進(jìn)以及器官移植排斥方面的藥物中的用途。本發(fā)明提供如下通式I所示的化合物:
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)如通式I所示的脲類化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脲類化合物， 其中，R1和R2中一個(gè)為甲基，另一個(gè)為H，取代或未取代的Cl C8的烷基，所述取代基為羥基、鹵素、Cl C4烷氧基、C3 C6的環(huán)烷基、或者含有一個(gè)N或O原子C3 C7的雜環(huán)基，C2 C8的鏈烯基，C2 C8的鏈炔基； R3和R4各自獨(dú)立地為H、Cl C4的烷基、任選至少被一個(gè)羥基或氨基取代的Cl C4的烷基； R5為H、Cl C4的烷基； 或者R4、R5和與它們相連的碳原子、氮原子一起形成5-7元環(huán)； R6 R7各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)中的一種:H、鹵素、羥基、氨基、羧基、Cl C4的烷氧擬基、Cl Oi的燒氧基、氛基、二氣甲基；η 為 0、1、2 ； X為CH或N ; Y為O或S。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的脲類化合物，其結(jié)構(gòu)如通式II所示，
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的脲類化合物， 其中，R1和R2中一個(gè)為甲基，另一個(gè)為C4 C6的烷基、C4 C6的鏈烯基、C4 C6的鏈塊基； R3為H，R4為H、甲基、羥基取代的Cl C3的烷基； R5為甲基；R6為H、鹵素或輕基，R7為H ; η為O ;X 為CH;Y 為 O。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的脲類化合物， 其中，R1和R2中一個(gè)為甲基，另一個(gè)為C4 C6的烷基、C4 C6的鏈烯基； R3SH, R4SH 或甲基； R5為甲基；R6和R7為H; η為O ;X 為CH;Y 為 O。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脲類化合物，其中，所述脲類化合物為:
7.一種脲類化合物的制備方法，該方法通過如下路線中的至少一種來實(shí)現(xiàn): 路線A:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中 在步驟A2和B2中所述的氧化劑為NaC102/NaH2P04/30% H2O2或者PCC或者Na2Cr2O7 ； 在步驟A3和B3中所述Curtius重排反應(yīng)的反應(yīng)試劑為DPPA和重蒸三乙胺； 在步驟A7、B7和C5中所述的堿性條件是通過加入NaH得到的。
9.一種用于治療炎癥反應(yīng)、免疫亢進(jìn)或器官移植排斥的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1所述的脲類化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、助劑或輔料。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脲類化合物在制備預(yù)防或治療炎癥反應(yīng)、免疫亢進(jìn)和器官移植排斥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種結(jié)構(gòu)如通式I所示的脲類化合物、其制備方法、包含該類化合物的藥物組合物及其在制備治療炎癥反應(yīng)、免疫亢進(jìn)以及器官移植排斥等方面藥物中的用途。其中，本發(fā)明所涉及的通式I中的R1～R7、X、Y和n如說明書和權(quán)利要求中所定義。
文檔編號(hào)C07C273/18GK103172543SQ20111043409
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者南發(fā)俊, 左建平, 李佳, 張梅, 安娜·布魯姆, 唐煒, 楊筱瑩 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所