專利名稱：舒巴坦酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種舒巴坦酸的合成方法。
背景技術(shù)：
舒巴坦酸，化學(xué)名為(2S，5R)-3，3_二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0] 庚烷-4，4-二氧化物。它最先由美國Pfizer研究室開發(fā)，具有性質(zhì)較穩(wěn)定，制備比較容易， 作用效果明顯和性價比高等特點，對內(nèi)酰胺酶具有較強的、不可逆的抑制作用，可與青霉素、頭孢霉素等內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，是一種應(yīng)用價值很高的醫(yī)藥中間體。舒巴坦酸的傳統(tǒng)合成工藝(SurenHusinec, et. al. [J]Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1989, 54,1370)主要有兩種第一種是以 6-氨基青霉烷酸(6-APA)為起始原料，在乙酸乙酯有機相中與亞硝酸鈉、溴素在酸性條件下進行重氮化、溴化反應(yīng)，再經(jīng)高錳酸鉀氧化得到溴代砜，最后采用鎂粉或鋅粉還原脫溴制備舒巴坦酸；第二種是以6-APA為起始原料，在二氯甲烷有機相中與亞硝酸鈉、溴素在酸性條件下進行重氮化、溴化反應(yīng)，再經(jīng)高錳酸鉀氧化得到溴代砜，最后采用高壓釜鈀碳催化，發(fā)生還原脫溴反應(yīng)制備舒巴坦酸。對于已報道的合成方法(US4420426 [P], 1983 ；US 4590073 [P]，1986)，主要存在原料成本相對較高，操作復(fù)雜，副反應(yīng)多，反應(yīng)收率低，成品品質(zhì)不穩(wěn)定等缺點，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。因此研究和開發(fā)生產(chǎn)成本低、純度高、收率高的舒巴坦酸合成工藝顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種舒巴坦酸的合成方法，能夠減少副反應(yīng)的發(fā)生，提高產(chǎn)品的純度和收率。本發(fā)明所述的一種舒巴坦酸的合成方法，包括以下合成步驟(1)采用6-APA為原料，在氫溴酸存在的酸性條件下，與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，然后與溴素進行雙溴化反應(yīng)生成6，6_ 二溴青霉烷酸，其中，各物料之間的摩爾比為 6-APA 氫溴酸溴素亞硝酸鈉=1 10 4 1，反應(yīng)溫度為-5 5°C，反應(yīng)時間為 3 5h ；(2)以高錳酸鉀和濃磷酸為混合氧化劑，在溴代季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下將6，6- 二溴青霉烷酸氧化成6，6- 二溴青霉烷砜酸，反應(yīng)液的pH值控制在5 7，反應(yīng)溫度為-5 10°C，反應(yīng)時間為4 8h，其中，各物料之間的摩爾比為6，6-二溴青霉烷酸 高錳酸鉀=1 1.2 2，混合氧化劑中濃磷酸與高錳酸鉀的摩爾比為1 1，溴代季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為6，6_ 二溴青霉烷酸質(zhì)量的 5% ；03)6，6-二溴青霉烷砜酸與氫氣在催化劑蘭尼鎳存在的條件下發(fā)生還原反應(yīng)得到舒巴坦酸粗品，再精制得到舒巴坦酸，氫氣壓力為0. 1 0. 5Mpa,反應(yīng)溫度為30 50°C，反應(yīng)時間為2 證，其中，催化劑蘭尼鎳的用量為6，6-二溴青霉烷砜酸質(zhì)量的0. 5% 5%。
具體合成工藝路線由下式表示
CH3Rr s CHs
H7N\ /S.Br->_T^ \NaOH
2 ~^ \NaNO2^Bro Br-^l I 、「H。-^
O^-^COOT1^ O^^COOH^04'
Br V0 CH3V0CH3
-VTsYch3 H2' RaneyNl ‘ D^CH3
N ——\ 3 CH3COOC2H5 ^-H——k O ζ^COOHO ζCOOH其中，步驟O)中的溴代季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選為十二烷基三甲基溴化銨、 十四烷基三甲基溴化銨或十六烷基三甲基溴化銨。本發(fā)明選用的濃磷酸的濃度為85wt%。本發(fā)明三步反應(yīng)所使用的溶劑選用乙酸乙酯，對量沒有特殊限制，一般為過量。本發(fā)明的優(yōu)點在于提供的舒巴坦酸的合成方法相比現(xiàn)有技術(shù)具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步步驟(1)反應(yīng)與文獻中(Volkmann R. A.，et. al. [J]J. Org. Chem. 1982， 47,3344)常用的鹽酸或硫酸介質(zhì)相比，在氫溴酸介質(zhì)中親電子試劑以亞硝酸酐和亞硝酰溴的形式進行的重氮化反應(yīng)更快，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，提高了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率；步驟反應(yīng)引入相轉(zhuǎn)移催化劑催化非均相體系中高錳酸鉀的氧化反應(yīng)，所得產(chǎn)品的穩(wěn)定性和收率均有所提高，收率可達90%以上；步驟C3)采用活性高、可循環(huán)利用的蘭尼鎳替代鈀碳貴金屬催化劑催化加氫脫溴的反應(yīng)，使得反應(yīng)條件溫和，又在一定程度上減少了環(huán)境污染，降低了生產(chǎn)成本。與傳統(tǒng)的鋅粉或鎂粉催化脫溴的工藝(宋智梅，劉巍巍等.[J].中國藥物化學(xué)雜志， 2004，14(3)，180)相比，由于不含鋅或鎂元素，產(chǎn)品的濁度和純度較好，總收率較傳統(tǒng)工藝 ( % 65% )有明顯提高，可以達到70%以上。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明。實施例1:(1)在IOOOmL三口瓶中加入乙酸乙酯500mL和氫溴酸172. 3g(lmol)，攪拌降溫至0°C后加入64g(0. 4mol)溴素和6. 9g(0. lmol)亞硝酸鈉，并不斷攪拌，溶解后分批加入6-APA21. 6g(0. lmol)，控制反應(yīng)溫度在4°C反應(yīng)5h后，滴加lmol. !/1NaHSO3中和過量的溴素至反應(yīng)液呈乳黃色，靜置分層，水層用IOOmL的乙酸乙酯萃取兩次后合并有機層，依次用IOOmL水、IOOmL 7%的NaHCO3水溶液、飽和NaCl溶液(50ml X 2)洗滌至有機層無色， 減壓蒸除溶劑得6，6- 二溴青霉烷酸34. Ig,收率為95% (按6-APA計，收率=干品重量/ (6-APA 物質(zhì)量 X 359))。(2)將;34. lg(0.095mol)6，6-二溴青霉烷酸溶于IOOml乙酸乙酯中，加入20ml 水和Ig十二烷基三甲基溴化銨，攪拌下滴加2mol · L—1氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH 值在6.5，且20min內(nèi)保持不變。降溫至5°C以下，緩慢滴加高錳酸鉀與濃磷酸的混合液
4(22. 5g高錳酸鉀，17. Ig濃磷酸和493ml水)，控溫8V反應(yīng)幾，靜置分層，水層用乙酸乙酯 (150ml X 3)洗滌，合并有機層，用飽和食鹽水(IOOmlX^洗滌，再將其轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中， 蒸至有結(jié)晶析出時停止蒸發(fā)，于0°C養(yǎng)晶池，抽濾，真空干燥得類白色結(jié)晶6，6-二溴青霉烷砜酸34. 2g，收率為92% (按6，6- 二溴青霉烷酸計，收率=干品重量/ (0. 095 X 391))。(3)將；34. 2g(0. 087mol) 6，6_ 二溴青霉烷砜酸和0. 7g蘭尼鎳溶于180ml乙酸乙酯溶液加入高壓反應(yīng)釜中，封好高壓反應(yīng)釜，通入氮氣后再放空，重復(fù)操作三次，再通入氫氣并放空，重復(fù)操作三次，最后通入氫氣至0. 2MPa(充氣過程中注意壓力變化，若壓力降低需及時補充)，維持壓力30min不變后升溫至45°C繼續(xù)反應(yīng)4h，排除釜內(nèi)氫氣，將料液轉(zhuǎn)出，過濾回收催化劑，濾液用6mol化―1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1.2，靜置分層，水層用50ml的乙酸乙酯提取兩次后合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸出乙酸乙酯至析晶，于0°C 養(yǎng)晶證，過濾得舒巴坦酸粗品，將其加入到160ml蒸餾水中，攪拌升溫至43°C，固體溶解后加入2g活性炭，脫色lh，趁熱過濾，降溫至5°C，析出晶體，抽濾，真空干燥24h得白色固體舒巴坦酸18g，收率為89% (按6，6- 二溴青霉烷砜酸計，收率=干品重量/ (0. 087 X 233))， 總收率為 % (按6-ΑΡΑ計，收率=干品重量/(6-ΑΡΑ物質(zhì)量X ^33))。實施例2:(1)在IOOOmL三口瓶中加入乙酸乙酯600mL和氫溴酸206.8g(1.2mol)， 攪拌降溫至0°C后加入76. 8g(0. 48mol)溴素和8. 28g(0. 12mol)亞硝酸鈉，并不斷攪拌，溶解后分批加入6-APA 25. 9g(0. 12mol)，控制反應(yīng)溫度在4°C反應(yīng)釙后，滴加lmol -L^1NaHSO3 中和過量的溴素至反應(yīng)液呈乳黃色，靜置分層，水層用IOOmL的乙酸乙酯萃取兩次后合并有機層，依次用IOOmL水、IOOmL 7%的NaHCO3水溶液、飽和NaCl溶液(50ml X 2)洗滌至有機層無色，減壓蒸除溶劑得6，6- 二溴青霉烷酸41. 2g，收率為95. 6% (按6-APA計，收率= 干品重量/ (6-APA物質(zhì)量X 359))。(2)將41.2g(0. 115mol)6，6-二溴青霉烷酸溶于150ml乙酸乙酯中，加入30ml 水和2g十六烷基三甲基溴化銨，攪拌下滴加2mol. L—1氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH 值在6.7，且20min內(nèi)保持不變。降溫至5°C以下，緩慢滴加高錳酸鉀與濃磷酸的混合液 (32. 6g高錳酸鉀，24. 8g濃磷酸和7Hml水)，控溫8V反應(yīng)幾，靜置分層，水層用乙酸乙酯 (150ml X 3)洗滌，合并有機層，用飽和食鹽水(IOOmlX^洗滌，再將其轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中， 蒸至有結(jié)晶析出時停止蒸發(fā)，于0°C養(yǎng)晶池，抽濾，真空干燥得類白色結(jié)晶6，6-二溴青霉烷砜酸41. 8g，收率為93% (按6，6-二溴青霉烷酸計，收率=干品重量/(0. 115X391))。(3)將41.8g(0. 107mol) 6，6_ 二溴青霉烷砜酸和2g蘭尼鎳溶于250ml乙酸乙酯溶液加入高壓反應(yīng)釜中，封好高壓反應(yīng)釜，通入氮氣后再放空，重復(fù)操作三次，再通入氫氣并放空，重復(fù)操作三次，最后通入氫氣至0. 4MPa(充氣過程中注意壓力變化，若壓力降低需及時補充)，維持壓力30min不變后升溫至45°C繼續(xù)反應(yīng)池，排除釜內(nèi)氫氣，將料液轉(zhuǎn)出，過濾回收催化劑，濾液用6mol化―1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1.2，靜置分層，水層用50ml的乙酸乙酯提取兩次后合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸出乙酸乙酯至析晶，于0°C養(yǎng)晶5h，過濾得舒巴坦酸粗品，將其加入到200ml蒸餾水中，攪拌升溫至43°C，固體溶解后加入2g活性炭，脫色lh，趁熱過濾，降溫至5°C，析出晶體，抽濾，真空干燥24h得白色固體舒巴坦酸22. 4g，收率為90% (按6，6- 二溴青霉烷砜酸計，收率=干品重量/ (0. 107 X 233))， 總收率為80% (按6-APA計，收率=干品重量/(6-APA物質(zhì)量X ^33))。
實施例3 (1)在IOOOmL三口瓶中加入乙酸乙酯500mL和氫溴酸172.3g(lmol)，攪拌降溫至0°C后加入64g(0. 4mol)溴素和6. 9g(0. lmol)亞硝酸鈉，并不斷攪拌，溶解后分批加入6-APA 21.6g(0. lmol)，控制反應(yīng)溫度在0°C反應(yīng)3h后，滴加Imol · [1NaHSO3中和過量的溴素至反應(yīng)液呈乳黃色，靜置分層，水層用IOOmL的乙酸乙酯萃取兩次后合并有機層， 依次用IOOmL水、IOOmL 7%的NaHCO3水溶液、飽和NaCl溶液(50ml X 2)洗滌至有機層無色，減壓蒸除溶劑得6，6- 二溴青霉烷酸33g，收率為92% (按6-APA計，收率=干品重量/ (6-APA 物質(zhì)量 X 359))。(2)將33g(0. 092mol)6，6-二溴青霉烷酸溶于IOOml乙酸乙酯中，加入20ml水和 Ig十二烷基三甲基溴化銨，攪拌下滴加2mol. L—1氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值在6. 4， 且20min內(nèi)保持不變。降溫至5°C以下，緩慢滴加高錳酸鉀與濃磷酸的混合液(17. 4g高錳酸鉀，13. 2g濃磷酸和381ml水)，控溫6°C反應(yīng)4h，靜置分層，水層用乙酸乙酯(150ml X 3) 洗滌，合并有機層，用飽和食鹽水(IOOmlX^洗滌，再將其轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，蒸至有結(jié)晶析出時停止蒸發(fā)，于0°C養(yǎng)晶池，抽濾，真空干燥得類白色結(jié)晶6，6-二溴青霉烷砜酸32. 4g， 收率為90% (按6，6- 二溴青霉烷酸計，收率=干品重量/ (0. 092 X 391))。(3)將32. 4g(0. 083mol)6,6- 二溴青霉烷砜酸和0. 7g蘭尼鎳溶于180ml乙酸乙酯溶液加入高壓反應(yīng)釜中，封好高壓反應(yīng)釜，通入氮氣后再放空，重復(fù)操作三次，再通入氫氣并放空，重復(fù)操作三次，最后通入氫氣至0. 4MPa (充氣過程中注意壓力變化，若壓力降低需及時補充)，維持壓力30min不變后升溫至35°C繼續(xù)反應(yīng)池，排除釜內(nèi)氫氣，將料液轉(zhuǎn)出，過濾回收催化劑，濾液用6mol · Γ1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1. 2，靜置分層，水層用50ml的乙酸乙酯提取兩次后合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸出乙酸乙酯至析晶，于0°C養(yǎng)晶釙，過濾得舒巴坦酸粗品，將其加入到150ml蒸餾水中，攪拌升溫至43°C， 固體溶解后加入2g活性炭，脫色lh，趁熱過濾，降溫至5°C，析出晶體，抽濾，真空干燥Mh 得白色固體舒巴坦酸16. 6g，收率為86% (按6，6- 二溴青霉烷砜酸計，收率=干品重量/ (0.083 X 233))，總收率為71% (按6-APA計，收率=干品重量/ (6-APA物質(zhì)量X 233))。實施例4 (1)在IOOOmL三口瓶中加入乙酸乙酯600mL和氫溴酸206.8g(1.2mol)， 攪拌降溫至0°C后加入76. 8g(0. 48mol)溴素和8. 28g(0. 12mol)亞硝酸鈉，并不斷攪拌，溶解后分批加入6-APA 25. 9g(0. 12mol)，控制反應(yīng)溫度在0°C反應(yīng)汕后，滴加lmol -L^1NaHSO3 中和過量的溴素至反應(yīng)液呈乳黃色，靜置分層，水層用IOOmL的乙酸乙酯萃取兩次后合并有機層，依次用IOOmL水、IOOmL 7%的NaHCO3水溶液、飽和NaCl溶液(50ml X 2)洗滌至有機層無色，減壓蒸除溶劑得6，6- 二溴青霉烷酸40. 5g，收率為94% (按6-APA計，收率=干品重量/ (6-APA物質(zhì)量X 359))。(2)將40. 5g(0. 113mol)6，6-二溴青霉烷酸溶于150ml乙酸乙酯中，加入30ml 水和2g十六烷基三甲基溴化銨，攪拌下滴加2mol. L—1氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH 值在6.6，且20min內(nèi)保持不變。降溫至5°C以下，緩慢滴加高錳酸鉀與濃磷酸的混合液 (32. Ig高錳酸鉀，24. 4g濃磷酸和703ml水)，控溫6V反應(yīng)4h，靜置分層，水層用乙酸乙酯 (150ml X 3)洗滌，合并有機層，用飽和食鹽水(IOOmlX^洗滌，再將其轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中， 蒸至有結(jié)晶析出時停止蒸發(fā)，于0°C養(yǎng)晶池，抽濾，真空干燥得類白色結(jié)晶6，6-二溴青霉烷砜酸40. 2g，收率為91 % (按6，6- 二溴青霉烷酸計，收率=干品重量/ (0. 113 X 391))。
(3)將40. 2g(0. 103mol) 6，6_ 二溴青霉烷砜酸和2g蘭尼鎳溶于250ml乙酸乙酯溶液加入高壓反應(yīng)釜中，封好高壓反應(yīng)釜，通入氮氣后再放空，重復(fù)操作三次，再通入氫氣并放空，重復(fù)操作三次，最后通入氫氣至0. SMPa(充氣過程中注意壓力變化，若壓力降低需及時補充)，維持壓力30min不變后升溫至35°C繼續(xù)反應(yīng)池，排除釜內(nèi)氫氣，將料液轉(zhuǎn)出，過濾回收催化劑，濾液用6mol化―1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1.2，靜置分層，水層用50ml的乙酸乙酯提取兩次后合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸出乙酸乙酯至析晶于0°C養(yǎng)晶證，過濾得舒巴坦酸粗品，將其加入到200ml蒸餾水中，攪拌升溫至43°C，固體溶解后加入2g活性炭，脫色lh，趁熱過濾，降溫至5°C，析出晶體，抽濾，真空干燥24h得白色固體舒巴坦酸20. 9g，收率為87% (按6，6- 二溴青霉烷砜酸計，收率=干品重量/ (0. 103 X 233))， 總收率為75% (按6-APA計，收率=干品重量/(6-APA物質(zhì)量X ^33))。
權(quán)利要求
1.一種舒巴坦酸的合成方法，其特征在于包括以下合成步驟(1)采用6-APA為原料，在氫溴酸存在的酸性條件下，與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，然后與溴素進行雙溴化反應(yīng)生成6，6-二溴青霉烷酸，其中，各物料之間的摩爾比為6-APA 氫溴酸溴素亞硝酸鈉=1 10 4 1，反應(yīng)溫度為-5 5°C，反應(yīng)時間為3 釙；(2)以高錳酸鉀和濃磷酸為混合氧化劑，在溴代季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下將6，6- 二溴青霉烷酸氧化成6，6- 二溴青霉烷砜酸，反應(yīng)液的pH值控制在5 7，反應(yīng)溫度為-5 10°C，反應(yīng)時間為4 8h，其中，各物料之間的摩爾比為6，6-二溴青霉烷酸高錳酸鉀=1 1.2 2，混合氧化劑中濃磷酸與高錳酸鉀的摩爾比為1 1，溴代季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為6，6-二溴青霉烷酸質(zhì)量的 5% ；(3)6，6-二溴青霉烷砜酸與氫氣在催化劑蘭尼鎳存在的條件下發(fā)生還原反應(yīng)得到舒巴坦酸粗品，再精制得到舒巴坦酸，氫氣壓力為0. 1 0. 5Mpa,反應(yīng)溫度為30 50°C，反應(yīng)時間為2 證，其中，催化劑蘭尼鎳的用量為6，6_ 二溴青霉烷砜酸質(zhì)量的0. 5% 5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于步驟O)中的溴代季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑為十二烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨或十六烷基三甲基溴化銨。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種舒巴坦酸的合成方法，以6-APA為原料，以溴素為溴化劑進行重氮化-溴化反應(yīng)，再經(jīng)高錳酸鉀氧化成砜，最后在催化劑存在的條件下加氫還原制得舒巴坦酸，所得產(chǎn)品的總收率達75％。本發(fā)明的主要特點是，步驟(1)中使用氫溴酸做介質(zhì)，提高了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率；步驟(2)中引入了相轉(zhuǎn)移催化劑，采用溴代季銨鹽催化兩相反應(yīng)，具有收率高，催化劑可回收等特點；步驟(3)中采用蘭尼鎳做催化劑催化加氫還原反應(yīng)，提高了產(chǎn)品的純度和總收率。與傳統(tǒng)工藝相比，本方法工藝條件合理，操作更為安全可靠，生產(chǎn)成本較低，具有較大的實施價值和經(jīng)濟效益。
文檔編號C07D499/86GK102532164SQ201110443050
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月27日
發(fā)明者王孟 申請人:山東鑫泉醫(yī)藥有限公司