專利名稱：N-甲氧基苯基-n-(乙酰)甲基胺合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法涉及一種藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環(huán)丁酮的中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
許多β-內(nèi)酰胺類抗生素是在20世紀(jì)60年代至80年代發(fā)展起來的，并隨著抗生素耐藥性的出現(xiàn)而得到持續(xù)發(fā)展。因其在治療方面的高效和低毒性而得到廣泛的認(rèn)同。并成為細(xì)菌感染性疾病的臨床治療基石。然而過去50年的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致了臨床上許多重要的細(xì)菌對(duì)這些內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥。這些耐藥表型已經(jīng)減少了臨床上對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素的使用頻度。這種耐藥性問題的持續(xù)存在促使人們研發(fā)對(duì)內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性，高效抑制性的新型抗生素復(fù)合物。目前天然的內(nèi)酰胺類抗生素的篩選已近乎枯竭，人們將注意力轉(zhuǎn)移到人工合成的內(nèi)酰胺類抗生素中去。青霉烯是一種新型的非典型的β -內(nèi)酰胺類復(fù)合物，于1977年設(shè)計(jì)并研制成功， 其分子結(jié)構(gòu)包含了一個(gè)青霉素和頭孢菌素融合而形成的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，即向青霉素骨架中引入雙鍵。這類抗生素對(duì)內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性，而且抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。1984年Merk公司首先發(fā)明了一類具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的新型抗生素——碳青霉烯類抗生素，這種抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強(qiáng)抗菌活性，且對(duì) β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，是目前抗菌譜最廣的一類內(nèi)酰胺類抗生素，也是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一。與碳青霉烯相比，青霉烯對(duì)厭氧革蘭陽(yáng)性菌和多數(shù)革蘭陰性菌的抗菌活性均等同于或優(yōu)于頭孢菌素及青霉素類抗生素。青霉烯還具有優(yōu)于碳青霉烯的特點(diǎn)，其母體化合物和酯型前藥可口服吸收，不易被內(nèi)酰胺酶水解。同時(shí)對(duì)腎脫氫肽酶較碳青霉烯穩(wěn)定。4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環(huán)丁酮(4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮，以下簡(jiǎn)稱4-ΑΑ，見結(jié)構(gòu)式1)是新型高效抗菌藥物碳青霉烯和青霉烯類藥物合成的關(guān)鍵中間體，可用于合成亞胺培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南和法羅培南等。此化合物有三個(gè)手性中心，存在8種立體異構(gòu)體，有較大的合成難度，合成步驟較多。Base-induced cyclization of (2R, 3R)-(2S, 3R)-N-2, 4-dimethoxybenzyl-N- bis (ethoxycarbonyl)methyl-2-bromo-3-hydroxybutylamide [J]. Chemistry Letters,
Vol. 12，No. 2 (1983) :169-172中，利用6-氨基青霉烷酸作為手性原料，合成了 4-AA，但是產(chǎn)品收率較低。 Recent Progress in the Synthesis and Chemistry of Azetidinones [J]·
Tetrahedron, Volume 59，Issue 39，September 2003 :7631-7649 中，以酰氯或重氮酮作為烯酮前體，同亞胺發(fā)生親核加成反應(yīng)成環(huán)。該法反應(yīng)步驟簡(jiǎn)潔，產(chǎn)品收率高，但最終產(chǎn)物有3種存在形式(順式、反式、順反異構(gòu)共存)，亞胺和?；鹊娜〈?、溶劑的性質(zhì)、試劑的添加順序都直接影響氮雜環(huán)丁酮的生成和產(chǎn)物的立體構(gòu)型。 EP 0167154 (Al)中，通過手性烯醇(硫)醚與磺酰氯異氰酸酯的環(huán)加成反應(yīng)來合成4-AA，該法已用于工業(yè)化生產(chǎn)。 A new simple route for the synthesis of (士)-2_azetidinones starting from β-enaminoketoesters [J]· Tetrahedron Letters, Volume 40, Issue 38,
September 1999 6995-6998中，介紹一種以簡(jiǎn)單分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)、較好的收率和較高的立體選擇性實(shí)現(xiàn)了外消旋體氮雜環(huán)丁酮的合成路線，即以乙酰乙酸甲酯為原料，在乙酰丙酮鋅的催化作用下，同氰甲酸酯反應(yīng)生成β -氨基酮酯，經(jīng)N保護(hù)后，分別進(jìn)行碳氧雙鍵和碳碳雙鍵的還原，最后環(huán)化得到氮雜環(huán)丁酮。不對(duì)稱催化合成是近年新開發(fā)的技術(shù)，JP 2231471 (A)中將該技術(shù)用于4-ΑΑ的合成，通過不對(duì)稱合成控制產(chǎn)物立體構(gòu)型，建立符合構(gòu)型要求的3個(gè)連續(xù)手性中心，成功實(shí)現(xiàn)了非天然(碳)青霉烯的合成。近年來，發(fā)展最快的方法是利用天然產(chǎn)物為手性源來合成4-ΑΑ，天然手性源主要有L-蘇氨酸、L-天冬氨酸、S-乳酸乙酯。其中L-蘇氨酸立體選擇性高，總收率可達(dá)30%。 以L-蘇氨酸為起始原料有兩種路線，其中一條先在4位引入羧酸乙酯，水解成羧酸后在四氧化三鉛作用下取代為乙酰氧基。另一條路線，由L-蘇氨酸生成手性環(huán)氧丁酸，與N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺縮合，在四氯化鈦?zhàn)饔孟律傻s環(huán)丁酮，然后引入羥基保護(hù)基， 再經(jīng)氧化使乙?；D(zhuǎn)變?yōu)橐阴Ｑ趸?，最后脫去胺基保護(hù)基生成目標(biāo)化合物4-ΑΑ，見附

圖1 之利用天然產(chǎn)物為手性源來合成4-ΑΑ的反應(yīng)式。專利W09845260提供了 N-甲氧基苯基_Ν_ (乙酰)甲基胺(結(jié)構(gòu)式3 )的合成方法，苯、甲氧基苯胺、三乙胺和氯丙酮混合，攪拌，加熱回流30min。反應(yīng)完成后，冷卻，用二氯甲烷和水萃取，水層再用二氯甲烷萃取。兩次溶劑層減壓濃縮得到固體粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用色譜柱純化，洗脫液為正丙醇/乙酸乙酯=2/1。收率達(dá)到90%。但是該合成方法是以苯為溶劑，毒性較大，還需經(jīng)過柱色譜進(jìn)行純化，工藝繁瑣，而且該方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
為此有必要提供一種采用常用化學(xué)試劑為反應(yīng)和提取溶劑，工藝過程簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成4-AA的中間體N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺的新工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種合成4-AA的中間體N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，以解決4-AA的中間體N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法的現(xiàn)有技術(shù)中，化學(xué)反應(yīng)用溶劑毒性大，工藝繁瑣不適合工業(yè)化生產(chǎn)的問題。本發(fā)明采用下列技術(shù)方案
一種4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進(jìn)行
一、反應(yīng)容器中加入適量對(duì)氨基苯甲醚(分子式C7H9N0，分子量123.15)，以乙酸乙酯(分子式CH3C00C2H5，分子量88. 11)和三乙胺(分子式(C2H5) 3N，分子量:101. 19)為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溶劑添加量為對(duì)氨基苯甲醚質(zhì)量的2 4倍，邊攪拌邊加熱，溫度在65 85°C時(shí)，滴加氯丙酮(分子式C3H5C10，分子量92. 5)，繼續(xù)保溫反應(yīng)30 60分鐘后，加入適量的水終止反應(yīng)；
二、靜止分層后，下層水相棄去，有機(jī)相中加入石油醚，加入量為對(duì)氨基苯甲醚質(zhì)量的 2 4倍，攪拌養(yǎng)晶1 2小時(shí)；
三、抽濾，濾餅用石油醚淋洗后，再用水淋洗，抽濾至干，得到淡黃色晶體為4-AA中間體N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺產(chǎn)品；
其中，所述的對(duì)氨基苯甲醚和氯丙酮投料的質(zhì)量比為(1. l(Tl. 48) 1。具體的，所述的反應(yīng)溶劑添加量和對(duì)氨基苯甲醚的質(zhì)量比為2 -.1,2. 52 :1，3 :1， 3. 67 1,4 :1。
在上述方案基礎(chǔ)上，所述的反應(yīng)溶劑乙酸乙酯和三乙胺加入量之比按質(zhì)量比計(jì)為 (1. 5 3) :1，具體為1. 5 1,2 1,2. 14 1,2. 82 1,3 10在上述方案基礎(chǔ)上，所述的水加入量為對(duì)氨基苯甲醚質(zhì)量的2 4倍。在上述方案基礎(chǔ)上，所述步驟一中氯丙酮30 40分鐘內(nèi)緩緩加入完畢。在上述方案基礎(chǔ)上，所述步驟二中的石油醚添加量和對(duì)氨基苯甲醚的質(zhì)量比為 (2 4) :1，具體的，為 2 :1，2· 90 :1，3 :1，3· 75 :1，4 :1。在上述方案基礎(chǔ)上，所述步驟二中養(yǎng)晶溫度控制在-10 0°C。本發(fā)明的技術(shù)方案工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，溶劑毒性低易回收，摩爾收率在 75%以上，經(jīng)HPLC檢測(cè)產(chǎn)品純度> 93%。本發(fā)明方法以乙酸乙酯、石油醚等常用化學(xué)試劑為反應(yīng)和提取溶劑，工藝過程簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，克服了現(xiàn)有4-AA的中間體N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成技術(shù)中，化學(xué)反應(yīng)用溶劑毒性大，工藝繁瑣不適合工業(yè)化生產(chǎn)的問題。說明書附圖
附圖1之利用天然產(chǎn)物為手性源來合成4-AA的反應(yīng)式。
具體實(shí)施例實(shí)施例1
一種4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進(jìn)行 在IOOOmL四口瓶中加入102g( 0. 83mol)對(duì)氨基苯甲醚，184g乙酸乙酯，122g三乙胺， 攪邊同時(shí)水浴鍋中升溫，當(dāng)內(nèi)溫升至65°C時(shí)，保持恒溫，用漏斗迅速加入92. 5g(l mol)氯丙酮，保留回流30min后，加入305g水終止反應(yīng)。
靜止分層后，下層水相棄去，有機(jī)相中加入305g石油醚，置于低溫水槽中，降溫至-10°c，攪拌養(yǎng)晶廣2小時(shí)。抽濾，濾餅用IOg石油醚淋洗后，再用30g水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產(chǎn)品收率為43. 7%，經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量87. H實(shí)施例2
一種4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進(jìn)行 在IOOOmL四口瓶中加入102g(0. 83 mol)對(duì)氨基苯甲醚，184g乙酸乙酯，122g三乙胺， 攪邊同時(shí)水浴鍋中升溫，當(dāng)內(nèi)溫升至65°C時(shí)，保持恒溫，緩緩加入92. 5g(l mol)氯丙酮，在 30min內(nèi)滴加完畢，保溫回流30min后，加入305g水終止反應(yīng)。靜止分層后，下層水相棄去，有機(jī)相中加入305g石油醚，置于低溫水槽中，降溫至-10°c，攪拌養(yǎng)晶廣2小時(shí)。抽濾，濾餅用IOg石油醚淋洗后，再用30g水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產(chǎn)品收率為70. 2%，經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量94. 4%。實(shí)施例3
一種4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進(jìn)行 在IOOOmL四口瓶中加入148g (1. 2mol)對(duì)氨基苯甲醚，197g乙酸乙酯，99g三乙胺，攪邊同時(shí)水浴鍋中升溫，當(dāng)內(nèi)溫升至85°C時(shí)，保持恒溫，緩緩加入IOOg (l.OSmol)氯丙酮，在 40min內(nèi)滴加完畢，保溫回流60min后，加入水終止反應(yīng)。靜止分層后，下層水相棄去，有機(jī)相中加入592g石油醚，置于低溫水槽中，降溫至 0°C，攪拌養(yǎng)晶廣2小時(shí)。抽濾，濾餅用15g石油醚淋洗后，再用45g水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產(chǎn)品收率為69. 9%，經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量96. 1%。實(shí)施例4
一種4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進(jìn)行 在IOOOmL四口瓶中加入127. 5g (1. 04mol)對(duì)氨基苯甲醚，220g乙酸乙酯，103g三乙胺，攪邊同時(shí)水浴鍋中升溫，當(dāng)內(nèi)溫升至70°C時(shí)，保持恒溫，緩緩加入103g(l. llmol)氯丙酮，在35min內(nèi)滴加完畢，保溫回流45min后，加入390g水終止反應(yīng)。靜止分層后，下層水相棄去，有機(jī)相中加入370g石油醚，置于低溫水槽中，降溫至_5°C，攪拌養(yǎng)晶廣2小時(shí)。抽濾，濾餅用IOg石油醚淋洗后，再用30g水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產(chǎn)品收率為72. 7%，經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量95. 8%。實(shí)施例5
一種4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進(jìn)行 在80L反應(yīng)罐中加入12. 3公斤對(duì)氨基苯甲醚，36. 9公斤乙酸乙酯，12. 3公斤三乙胺， 攪邊同時(shí)升溫反應(yīng)罐，當(dāng)罐內(nèi)溫度升至65 75°C時(shí)，保持恒溫，緩緩加入9. 25公斤氯丙酮，
6在3(T40min內(nèi)滴加完畢，反應(yīng)3(T40min后，加入49. 2公斤水終止反應(yīng)。靜止分層后，下層水相棄去，有機(jī)相轉(zhuǎn)至低溫結(jié)晶罐中，加入24. 6公斤石油醚，降溫至-i(Hrc，攪拌養(yǎng)晶廣2小時(shí)。抽濾，濾餅用1公斤石油醚淋洗后，再用3公斤水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產(chǎn)品收率為69. 5%，經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量94. 3%。實(shí)施例6
一種4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進(jìn)行 在200L反應(yīng)罐中加入23. 4公斤對(duì)氨基苯甲醚，63. 4公斤乙酸乙酯，22. 5公斤三乙胺， 攪邊同時(shí)升溫反應(yīng)罐，當(dāng)罐內(nèi)溫度升至75、5°C時(shí)，保持恒溫，緩緩加入18. 5公斤氯丙酮， 在3(T40min內(nèi)滴加完畢，反應(yīng)5(T60min后，加入52公斤水終止反應(yīng)。靜止分層后，下層水相棄去，有機(jī)相轉(zhuǎn)至低溫結(jié)晶罐中，加入87. 8公斤石油醚，降溫至-i(Hrc，攪拌養(yǎng)晶廣2小時(shí)。抽濾，濾餅用2公斤石油醚淋洗后，再用6公斤水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產(chǎn)品收率為66. 2%，經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量93. 3%。
權(quán)利要求
1.一種N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于，以對(duì)氨基苯甲醚為原料，按照下述步驟進(jìn)行一、反應(yīng)容器中加入對(duì)氨基苯甲醚和重量為2.5 3. 42倍對(duì)氨基苯甲醚質(zhì)量的反應(yīng)溶劑，該反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯和三乙胺，邊攪拌邊加熱，溫度在65、5°C時(shí)，加入氯丙酮，繼續(xù)保溫反應(yīng)3(Γ60分鐘后，加入適量的水終止反應(yīng)；二、靜止分層后，下層水相棄去，有機(jī)相中加入石油醚后，攪拌養(yǎng)晶廣2小時(shí)；抽濾，濾餅用石油醚淋洗后，再用水淋洗，抽濾至干，得到淡黃色晶體為N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺產(chǎn)品；其中，所述的對(duì)氨基苯甲醚和氯丙酮的加入量按摩爾比計(jì)為(0. 83 1. 11) :1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于溶劑乙酸乙酯和三乙胺加入量按重量比計(jì)為(2. 1 2. 33) :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述水的加入量為對(duì)氨基苯甲醚質(zhì)量的3 4倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述步驟一中氯丙酮在3(Γ40分鐘內(nèi)滴加完畢。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述的石油醚添加為對(duì)氨基苯甲醚質(zhì)量的2. 7 3. 93倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述步驟二中養(yǎng)晶溫度控制在-10 o°c。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，以對(duì)氨基苯甲醚和氯丙酮為原料，按照下述步驟進(jìn)行一、反應(yīng)容器中加入對(duì)氨基苯甲醚和作為反應(yīng)溶劑的乙酸乙酯和三乙胺，反應(yīng)溶劑添加量為對(duì)氨基苯甲醚質(zhì)量的2～4倍，邊攪拌邊加熱，溫度在65~85℃時(shí)，加入氯丙酮，繼續(xù)保溫反應(yīng)30~60分鐘后，加入適量的水終止反應(yīng)；二、靜止分層后，下層水相棄去，有機(jī)相中加入石油醚后，攪拌養(yǎng)晶1~2小時(shí)；三、抽濾，濾餅用石油醚淋洗后，再用水淋洗，抽濾至干，得到淡黃色晶體為N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺產(chǎn)品。本發(fā)明方法所用溶劑毒性低、易回收，工藝過程簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，摩爾收率在75%以上，經(jīng)HPLC檢測(cè)產(chǎn)品純度>93%。
文檔編號(hào)C07C225/06GK102491912SQ201110445909
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2011年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月28日
發(fā)明者于永宏, 劉明, 姜文婷, 張道凌, 鄭玉林 申請(qǐng)人:上海新亞藥業(yè)有限公司, 上海新先鋒藥業(yè)有限公司, 遼寧美亞制藥有限公司