專利名稱：Btk抑制劑的苯磺酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種鹽形式和其組合物，其適用作蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。
背景技術(shù)：
近年來，由于對與疾病相關(guān)的酶和其它生物分子的結(jié)構(gòu)有了更充分的了解，因而對搜尋新穎治療劑提供了極大的幫助。已成為廣泛研究對象的一個重要酶類別是蛋白質(zhì)激酶。蛋白質(zhì)激酶構(gòu)成負責(zé)控制細胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶的大家族。由于蛋白質(zhì)激酶的結(jié)構(gòu)和催化功能的保守，因此認為其是從共同祖先基因演化而來。幾乎所有激酶都含有類似的250-300個氨基酸的催化域。激酶可根據(jù)其磷酸化的底物而歸類于多個家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。一般來說，蛋白激酶 通過影響磷酰基從三磷酸核苷到信號傳導(dǎo)途徑中所涉及的蛋白質(zhì)受體的轉(zhuǎn)移而介導(dǎo)細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。這些磷酸化過程充當(dāng)可調(diào)節(jié)或調(diào)控目標(biāo)蛋白質(zhì)生物功能的分子開/關(guān)轉(zhuǎn)換器。對多種細胞外刺激和其它刺激起反應(yīng)，最終觸發(fā)這些磷酸化過程。所述刺激的實例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)力信號(例如滲壓沖擊、熱沖擊、紫外輻射、細菌內(nèi)毒素和H2O2)、細胞激素(例如白細胞介素-1 (interleukin-1 ;IL_1)和腫瘤壞死因子a (tumor necrosis factor a ； TNF-a))和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(granulocyte macrophage-colony-stimulating factor ;GM_CSF)和纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor ;FGF))。細胞外刺激可影響與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細胞周期調(diào)控相關(guān)的一種或一種以上細胞反應(yīng)。許多疾病與由如上文所述的蛋白質(zhì)激酶介導(dǎo)的過程觸發(fā)的異常細胞反應(yīng)有關(guān)。這些疾病包括(但不限于)自體免疫性疾病、發(fā)炎性疾病、骨胳疾病、代謝疾病、神經(jīng)和神經(jīng)退化性疾病、癌癥、心血管疾病、過敏癥和哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer' s disease)和激素相關(guān)疾病。因此，仍需要尋找適用作治療劑的蛋白質(zhì)激酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新穎鹽形式和其組合物適用作一種或一種以上蛋白質(zhì)激酶的抑制劑并且展現(xiàn)所述抑制劑的所要特征。一般來說，這種鹽形式和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物適用于治療如本文詳細描述的多種疾病或病癥或減輕其嚴重性。


圖1 描繪化合物 2 形式 Pl 的 FT-拉曼光譜(Raman spectrum) (3400-100cm_1)。圖2描繪化合物2形式Pl的PXRD圖。圖3描繪化合物2形式Pl的TG-FTIR。圖4描繪展示冷卻步驟2的化合物2形式Pl的DSC熱分析圖。圖5描繪展示4步驟加熱和冷卻過程的化合物2形式Pl的DSC熱分析圖。圖6描繪化合物2形式P22的PXRD圖與化合物2形式Pl的PXRD圖的比較。圖7描繪化合物2形式P22的FT-拉曼光譜(3400-100CHT1)。圖8描繪化合物2形式P22的TG-FTIR。圖9描繪根據(jù)下文實例3制備的化合物2形式P22的1H NMR。圖10描繪化合物2形式P22的DSC熱分析圖。
具體實施例方式本發(fā)明的某些方面的一般性描述:2010年2月4日公開的美國公開專利申請案第US 20100029610號(‘〃 610公開案”，其全文以引用的方式并入 本文中)描述某些2，4-經(jīng)二取代的嘧啶化合物，其共價并且不可逆地抑制一種或一種以上蛋白質(zhì)激酶的活性，包括布魯頓酪氨酸激酶(Bruton' styrosine kinase ;“BTK”)，其是TEC-激酶的成員。所述化合物包括化合物1:
權(quán)利要求
1.一種化合物2，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物呈固體形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物呈結(jié)晶形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物是實質(zhì)上不含非晶形化合物2的結(jié)晶固體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物實質(zhì)上不含雜質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體形式，其中所述形式是形式Pl。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體形式，其在其PXRD中具有一個或一個以上選自約6.21、約9.48和約13.29° 2-0的峰。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的固體形式，其在其PXRD中具有至少兩個選自約6.21、約9.48和約13.29° 2-0的峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體形式，其具有與圖2中所描繪的實質(zhì)上類似的PXRD。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體形式，其中所述形式是形式P22。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的固體形式，其在其PXRD中具有一個或一個以上選自約.7.29、約 8.38 和約 11.12° 2-0 的峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的固體形式，其在其PXRD中具有至少兩個選自約7.29、約.8.38 和約 11.12。2- 9 的峰。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的固體形式，其具有與圖6中所描繪的實質(zhì)上類似的PXRD。
14.根種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。
15.一種抑制患者的BTK的方法，其包括向所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其組合物。
16.一種治療患者的BTK介導(dǎo)的病癥的方法，其包括向所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述病癥是選自 自體免疫性疾病、異種免疫性疾病、發(fā)炎性疾病、癌癥、骨胳與關(guān)節(jié)疾病或血栓栓塞病癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述病癥是選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、B細胞慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin, s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin, s lymphoma)、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、骨癌、骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松癥、大腸急躁癥、克羅恩氏病(Crohn1 s disease)、全身性紅斑狼瘡或與腎移植相關(guān)的病癥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽形式和其組合物，其適用作一種或一種以上蛋白質(zhì)激酶的抑制劑并且展現(xiàn)所述抑制劑的所要特征。
文檔編號C07D471/22GK103096716SQ201180039445
公開日2013年5月8日 申請日期2011年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月10日
發(fā)明者史蒂芬·理查德·維特沃斯基, 威廉·弗雷德里克·韋斯特林三世, 里奇蘭德·韋恩·特斯特 申請人:西建阿維拉米斯研究公司