專利名稱：用于抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤生長的新型磺酰胺化合物的制作方法
用于抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤生長的新型磺酰胺化合物發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于新型磺酰胺化合物領(lǐng)域，所述新型磺酰胺化合物尤其用作碳酸酐酶IX和XII的抑制劑，用于治療缺氧的和轉(zhuǎn)移的癌癥，以及減少哺乳動(dòng)物中的癌干細(xì)胞。相關(guān)技術(shù)的描述已經(jīng)分離和表征了哺乳動(dòng)物中的十六種不同的α-碳酸酐酶(CA)同種型，其中它們起著重要的生理學(xué)作用。它們中的一些是細(xì)胞溶質(zhì)性的(CAI，CAII, CAIII，CAVII,CAXI11)，其他是膜結(jié)合的(CAIV，CAIX, CAXII，CAXIV和CAXV)，CAVA和CAVB是線粒體的，并且CAVI分泌在唾液和奶中。哺乳動(dòng)物的CA是首次被分離和詳細(xì)研究的這樣的酶(Supuran，CT.Nat.Rev.Drug Discov.2008，7，pl68，Supuran, C.T.；Scozzafava, A.Bioorg.Med.Chem.(生物有機(jī)藥物化學(xué))2007,15,4336)并且它們中的許多是確定的治療靶標(biāo)。典型的CA抑制劑主要是磺酰胺RSO2NH2，其作為利尿藥和抗青光眼藥在臨床上已使用超過50年。事實(shí)上有大約30種臨床使用的藥物(或處于臨床開發(fā)中的藥劑)屬于磺酰胺或氨基磺酸鹽類，其表現(xiàn)出CA抑制活性(Supuran, C.(2008)Nature (自然)，Vol7:168-181)，并且其中的一些被確定為利尿藥和抗青光眼藥。最近已顯現(xiàn)出CA抑制劑具有尤其作為抗癌藥的潛力。然而，設(shè)計(jì)CA抑制劑作為治療劑的關(guān)鍵障礙在于:人的大量同種型(即16種CA，其中的13種具有催化活性)，其在許多組織/器官中相當(dāng)廣泛的定位；以及缺乏目前可得的磺酰胺/氨基磺酸鹽類抑制劑的同工酶選擇性。事實(shí)上，在上述衍生物中，還沒有化合物具有治療價(jià)值地選擇性抑制CA同種型(1-25種磺酰胺化合物針對(duì)所 有人(h) CA同種型的抑制數(shù)據(jù)提供在Supuran，C.(2008)Nature (自然)7:168-181 中。同工酶CAIX和CAXII主要在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并且在正常組織中顯示受限的表達(dá)。當(dāng)前CAI的局限性的有用概述提供在Poulsen, Expert Opin.Ther.Patents (專利)(2010)20(6) =795-806中。從此概述中很清楚的是，由于可用化合物的局限性，還沒有有效地證實(shí)CAIX對(duì)于癌癥和轉(zhuǎn)移的用途。某些磺酰胺CAIX抑制劑可能確實(shí)顯示抗腫瘤作用的證據(jù)最近才被公布(Ahlskog, J.K.J.；Dumelin, C.E.；Triissel, S.；Marlind, J.；Neri, D.Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊)2009,19,4851.)。已公開某些化合物，例如在Maresca等人的PCT公開W02009089383中。然而，選擇性是一個(gè)問題，因?yàn)槌旨姨妓狒傅囊种剖墙傻摹?br>
發(fā)明內(nèi)容
提供了脲基-磺酰胺組合物，所述組合物包含式(I)的化合物:R-Q-Ar-SO2NH2其中R是帶有或不帶有電荷的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基；
Q 是基團(tuán)-L(CH2)n-,其中 η = 0，I 或 2，并且 L 是基團(tuán)-NHCXNH-，-NHC ⑶SNH-，-NHC0NHCSNH-或-SO2NH-,其中X是O或S ;并且Ar是含有氧、氮或硫中的至少一個(gè)雜原子的C6-Cltl芳族或雜芳族基團(tuán)；所述組合物用于治療缺氧的和轉(zhuǎn)移的癌癥，用于損傷或破壞癌干細(xì)胞，或者用于治療特征在于增高的CAIX或CAXII的表達(dá)的任何癌癥。Q可以是-NHC0NH-，Ar可以是苯基，并且R可以是以下中的一個(gè):PhCH2、Ph2CH,
4-FC6H4、4-C1C6H5、4-BrC6H4、C6F5、2_Me0C6H4、4_AcC6H4、2-1-PrC6H4、4-1-PrC6H4、4-n_BuC6H4、
4-n-BuOC6H4、4-正辛基-C6H4、4-NCC6H4、2-NCC6H4、4-Ph0C6H4、2-PhC6H4、3_02NC6H4、
4-Me0-2-MeC6H3、環(huán)戊基、茚滿-5-基、3，5-Me2C6H3、4_CF3C6H4 或 3，5-(CF3) 2C6H3。本發(fā)明的組合物的活性成分可以是以下中的任一種或多種:4- {[(芐氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺(MST-102)；4_{[( 二苯甲氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺(MST-103)；4_{[(4，-氟苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-104)；4-{[(4/ -溴苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-105)；4_{[(五氟苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-107)；4_{[(2’ -甲氧基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-108)；4-{[(4’ -乙?；交?氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-109)；4_{[(2’ -異丙基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-110)；4_{[(4’ -異丙基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-1ll)；4_{[(4’ -正丁基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-112)；4_{[(4’ - 丁氧基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-113)；4-{[(4’ -正辛基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-114)；4-{[(4’ -氰基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-115)；4_{[(2’ -氰基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-116)；4-{[(4’ -苯氧基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-117)；4_{[(聯(lián)苯-2’ -基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-118)；4-{[(3’ -硝基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-119)；4_{[(4’ -甲氧基-2’ -甲基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-120)；4-[(環(huán)戊基氨基甲?；?氨基]苯磺酰胺(MST-122)；4_{([(3’，5’ - 二甲基苯基)氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺(MST-123)；4_{[(4，-氯苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-124)；4-{[(2’，3’ -二氫-1H-茚-5’ -基氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺(MST-125)； 4_{[([4’ -(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]}苯磺酰胺(MST-126)；4-{[([3’，5’ -雙(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]}苯磺酰胺(MST-127)；3-(3-(4’ -碘苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-128)；3-(3-(4’ -氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-129)；3-(3-(3’ -硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-130)；3-(3-(4’ -乙?；交?脲基)苯磺酰胺(MST-131)；
3-(3_(2’ -異丙基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-132)；3-(3-(全氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-133)；4- (3- (4，_氯-2-氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-134)；4-(3-(4，-溴-2，-氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-135)；4_ (3_ (2，-氣-5，-硝基苯基)服基)苯橫酸胺(MST-136)；4-(3-(2，，4，，5，-三氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-137)；4_(3_(2’ _氟-5’ -( 二氟甲基)苯基)服基)苯橫酸胺(MST-138)；

4_(3_(2’ _氟-3’ -( 二氟甲基)苯基)服基)苯橫酸胺(MST-139)；4-(3-(2，，3，，4，-三氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-140)；4_(3_(2，-氟苯基)服基)苯橫酸胺(MST-141)；4-(3-(2’，4’ - 二氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-142)；4_ (3_ (3，-氯苯基)服基)苯橫酸胺(MST-143)；4- (3- (2 ’，5 ’ - 二氯苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-144)；4-(3-(2，-氯-5，-硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-145)；4-(3-(2，-氯-4’ _(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-146)；4-(3-(2，，6，-二氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-147);或4-(3-(全氯苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-148)。提供了根據(jù)本發(fā)明的組合物，在體內(nèi)或在體外，相比于它們抑制CAI和CAII的活性，所述組合物以更大的程度抑制腫瘤相關(guān)CAIX的活性。提供了抑制哺乳動(dòng)物的腫瘤生長、侵入和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，所述方法通過用根據(jù)本發(fā)明的組合物來治療所述哺乳動(dòng)物。提供了一種減少哺乳動(dòng)物的乳腺癌細(xì)胞數(shù)量或質(zhì)量(mass)的方法，所述方法通過用根據(jù)本發(fā)明的組合物來治療所述哺乳動(dòng)物。提供了一種使用本文提供的組合物減少哺乳動(dòng)物癌干細(xì)胞群中的癌干細(xì)胞的方法。提供了一種使用由本發(fā)明提供的組合物來誘導(dǎo)缺氧癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡的方法。根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述哺乳動(dòng)物還用另外的抗癌劑治療。根據(jù)本發(fā)明如此治療的哺乳動(dòng)物可以用另外的化療劑或其他抗癌劑治療。本文中治療的任何癌癥或腫瘤或細(xì)胞群可以超過和高于非癌起源組織的正常水平地表達(dá)CAIX或CAXII。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所治療的腫瘤可以為乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌或成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。使用所述組合物治療具有癌癥或腫瘤的哺乳動(dòng)物可以減少或消除轉(zhuǎn)移。所述哺乳動(dòng)物可以是人。還提供了一種化合物，所述化合物包含式(I)R-Q-Ar-SO2NH2，其中R可以是帶有或不帶有電荷的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基；Q可以是-L(CH2)n-,其中η = 0、1或2，并且 L 可以是基團(tuán)-NHCXNH-，-NHC (S) SNH-，-NHC0NHCSNH-或-SO2NH-,其中 X 是 O或 S;并且Ar可以是含有氧、氮或硫中的至少一個(gè)雜原子的C6-Cltl芳族或雜芳族基團(tuán)，或者其中Q 可以是-NHC0NH-，Ar 是苯基，并且 R 可以是 PhCH2、Ph2CH、4-FC6H4、4-ClC6H5、4_BrC6H4、C6F5、2-MeOC6H4、4_AcC6H4、2-1-PrC6H4、4-1-PrC6H4、4-n_BuC6H4、4-n_BuOC6H4、4-正辛基-C6H4、4-NCC6H4、2-NCC6H4、4-Ph0C6H4、2-PhC6H4、3-02NC6H4、4-Me0-2-MeC6H3、環(huán)戊基、茚滿-5-基、3，
5-Me2C6H3、4-CF3C6H4或 3，5- (CF3) 2C6H3。為了進(jìn)一步清楚，優(yōu)選的本發(fā)明化合物在以下例示。

權(quán)利要求
1.脲基-磺酰胺組合物，所述組合物包含式(I)的化合物:R-Q-Ar-SO2NH2 其中R是帶或不帶電荷的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基； Q是基團(tuán)-L(CH2)n-,其中η = 0、1或2，并且L是基團(tuán)-NHCXNH-、-NHC⑶SNH-、-NHC0NHCSNH-或-SO2NH-, 其中X是O或S ;并且Ar是含有氧、氮或硫中的至少一個(gè)雜原子的C6-Cltl芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)； 所述組合物用于治療缺氧的和轉(zhuǎn)移的癌癥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中Q是-NHC0NH-，Ar是苯基，并且R是下列各項(xiàng)中的一個(gè)=PhCH2, Ph2CH、4-FC6H4、4-ClC6H5、4-BrC6H4、C6F5、2-Me0C6H4、4-AcC6H4、2-1_PrC6H4、4-1-PrC6H4、4-n-BuC6H4、4-n-Bu0C6H4、4-正辛基-C6H4、4-NCC6H4、2-NCC6H4、4_Ph0C6H4、2-PhC6H4、3-02NC6H4、4-Me0-2-MeC6H3、環(huán)戊基、茚滿 ~5~ 基、3，5-Me2C6H3、4_CF3C6H4 或 3，5-(CF3)2C6H30
3.一種組合物，所述組合物包含選自由下列各項(xiàng)組成的組中的活性成分: 4_{[(芐氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺(MST-102)； 4_{[( 二苯甲氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺(MST-103)； 4_{[(4’ -氟苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-104)； 4-{[(4/ -溴苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-105)； 4_{[(五氟苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-107)； 4_{[(2’ -甲氧基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-108)； 4-{[(4’ -乙?；交?氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-109)； 4-{[(2’ -異丙基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-110)； 4-{[(4’ -異丙基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-1ll)； 4-{[(4’ -正丁基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-112)； 4_{[(4’ - 丁氧基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-113)； 4_{[(4’ -正辛基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-114)； 4-{[(4’ -氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-115)； 4-{[(2’ -氰基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-116)； 4-{[(4’ -苯氧基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-117)； 4_{[(聯(lián)苯_2’ -基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-118)； 4_{[(3’ -硝基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-119)； 4_{[(4’ -甲氧基-2’ -甲基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-120)； 4-[(環(huán)戊基氨基甲酰基)氨基]苯磺酰胺(MST-122)； 4_{([(3’，5’ - 二甲基苯基)氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺(MST-123)； 4-{[(4’ -氯苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-124)； 4-{[(2’，3’ -二氫-1H-茚-5’ -基氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺(MST-125)； 4_{[([4’ -(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]}苯磺酰胺(MST-126)； 4_{[([3’，5’ -雙(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]}苯磺酰胺(MST-127)； 3-(3-(4’ -碘苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-128)；3-(3-(4’ -氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-129)； 3-(3-(3’ -硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-130)； 3-(3-(4’ -乙?；交?脲基)苯磺酰胺(MST-131)； 3-(3-(2’ -異丙基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-132)； 3-(3-(全氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-133)； 4-(3-(4’-氯-2-氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-134)； 4-(3-(4’ -溴-2’ -氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-135)； 4_(3_(2’ -氟-5’ -硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-136)； 4-(3-(2，，4’，5’ -三氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-137)； 4-(3-(2’ -氟-5’ -( 二氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-138)； 4-(3-(2’ -氟-3’ -( 二氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-139)；4-(3-(2，，3’，4’ -三氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-140)； 4_(3_(2’ -氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-141)； 4-(3-(2’，4’ -二氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-142)； 4_(3_(3’ -氯苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-143)； 4-(3-(2’，5’ -二氯苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-144)； 4-(3-(2’ -氯-5’ -硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-145)； 4-(3-(2’ -氯-4’ -(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-146)； 4-(3-(2’，6’ -二氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-147);或 4-(3-(全氯苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-148)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述組合物是4-{[(3’-硝基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-119)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述組合物是4-{[(4’-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-104)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述組合物是4-{[(五氟苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺(MST-107)。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述組合物是3-(3-(3’_硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-130)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物，其中，在體外，相比于它抑制CAI和CAII的活性，所述組合物以更大的程度抑制腫瘤相關(guān)CAIX的活性。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，其中，在體外，相比于它抑制CAI和CAII的活性，所述組合物以更大的程度抑制腫瘤相關(guān)CAIXII的活性。
10.一種抑制哺乳動(dòng)物的腫瘤生長的方法，所述方法通過用根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物來治療所述哺乳動(dòng)物。
11.一種抑制哺乳動(dòng)物的腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，所述方法通過用根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物來治療所述哺乳動(dòng)物。
12.—種減少哺乳動(dòng)物的乳腺癌細(xì)胞數(shù)量或質(zhì)量的方法，所述方法通過用根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物來治療所述哺乳動(dòng)物。
13.一種減少哺乳動(dòng)物癌干細(xì)胞群中的癌干細(xì)胞的方法，所述方法使用根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物。
14.一種誘導(dǎo)缺氧癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡的方法，所述方法使用根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述哺乳動(dòng)物還用另外的抗癌劑進(jìn)行治療。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述哺乳動(dòng)物還用另外的抗癌劑進(jìn)行治療。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述哺乳動(dòng)物還用另外的抗癌劑進(jìn)行治療。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述哺乳動(dòng)物還用抗癌劑進(jìn)行治療。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述哺乳動(dòng)物還用抗癌劑進(jìn)行治療。
20.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)的方法，其中所述腫瘤過表達(dá)CAIX。
21.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)的方法，其中所述腫瘤過表達(dá)CAXII。
22.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)的方法，其中所述腫瘤是乳腺癌。
23.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥起源于所述哺乳動(dòng)物的乳腺組織。
24.一種治療乳腺癌以防止或減少轉(zhuǎn)移的方法，所述方法通過向具有乳腺癌的哺乳動(dòng)物給藥根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物。
25.一種治療肺癌以防止或減少轉(zhuǎn)移的方法，所述方法通過向具有肺癌的哺乳動(dòng)物給藥根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物。
26.一種治療胰腺癌以防止或減少轉(zhuǎn)移的方法，所述方法通過向具有胰腺癌的哺乳動(dòng)物給藥根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物。
27.一種治療腎癌以防止或減少轉(zhuǎn)移的方法，所述方法通過向具有腎癌的哺乳動(dòng)物給藥根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物。
28.一種治療卵巢癌、前列腺癌或?qū)m頸癌以防止或減少轉(zhuǎn)移的方法，所述方法通過向具有卵巢癌、前列腺癌或?qū)m頸癌的哺乳動(dòng)物給藥根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物。
29.一種治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤以防止或減少轉(zhuǎn)移的方法，所述方法通過向具有成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的哺乳動(dòng)物給藥根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物。
30.一種治療結(jié)直腸癌以防止或減少轉(zhuǎn)移的方法，所述方法通過向具有結(jié)直腸癌的哺乳動(dòng)物給藥根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物用于治療哺乳動(dòng)物的腫瘤和轉(zhuǎn)移的用途。
32.根據(jù)權(quán)利要求8-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
33.一種化合物，所述化合物包含式(I) =R-Q-Ar-SO2NH2，其中R是帶有或不帶有電荷的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基；Q是基團(tuán)-L(CH2)n-,其中η = 0，1或2，并且L是基團(tuán)-NHCXNH-，-NHC (S) SNH-, -NHC0NHCSNH-或-SO2NH-,其中 X 是 O 或 S ;并且 Ar 是含有氧、氮或硫中的至少一個(gè)雜原子的C6-Cltl芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中Q是-NHC0NH-，Ar是苯基，并且R是PhCH2、Ph2CH、4-FC6H4、4-ClC6H5、4-BrC6H4、C6F5,2-Me0C6H4,4-AcC6H4,2-1-PrC6H4,4-1-PrC6H4,4-n-BuC6H4、4-n-Bu0C6H4、4-正辛基-C6H4、4-NCC6H4、2-NCC6H4、4-Ph0C6H4、2-PhC6H4、3-02NC6H4、4-Me0-2-MeC6H3、環(huán)戊基、 茚滿-5-基、3，5-Me2C6H3、4_CF3C6H4 或 3，5-(CF3) 2C6H3。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有式R-Q-Ar-SO2NH2的治療用磺酰胺化合物，其中R是芳基，雜芳基，烷基或環(huán)烷基，Q是基團(tuán)-L(CH2)n-，其中n＝0，1或2，并且L是基團(tuán)-NHCXNH-，-NHC(S)SNH-，-NHCONHCSNH-或-SO2NH-，X是O或S并且Ar是含有氧、氮或硫中的至少一個(gè)雜原子的C6-C10芳族或雜芳族基團(tuán)，所述化合物選擇性地抑制CAIX和CAXII，并且所述化合物有效抑制缺氧腫瘤生長、抑制轉(zhuǎn)移并且損傷和減少哺乳動(dòng)物的癌干細(xì)胞。
文檔編號(hào)C07C311/47GK103221388SQ201180043339
公開日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2011年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者克勞迪烏·蘇普蘭, 舒卡特·德哈爾, 保羅·C·麥克唐納, 法布里喬·卡爾塔 申請(qǐng)人:瑪特辛格納治療股份有限公司