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      用于抗病毒治療的2’-氟取代的carba-核苷類似物的制作方法

      文檔序號(hào):3515558閱讀:299來源:國(guó)知局
      專利名稱:用于抗病毒治療的2’-氟取代的carba-核苷類似物的制作方法
      用于抗病毒治療的2’ -氟取代的CARBA-核苷類似物發(fā)明領(lǐng)域
      本發(fā)明總體涉及具有抗病毒活性的化合物,更具體地,涉及具有抗黃病毒科感染活性的核苷,最具體地,涉及丙型肝炎病毒RNA-依賴性的RNA聚合酶的抑制劑。
      發(fā)明背景
      包括黃病毒科家族的病毒包括至少3個(gè)可區(qū)分的屬,包括痕病毒屬、黃病毒屬和肝炎病毒屬(hepaciviruses) (Calisher 等人,J.Gen.Virol., 1993, 70, 37-43)。盡管痕病毒屬會(huì)造成許多經(jīng)濟(jì)上重要的動(dòng)物疾病,例如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、經(jīng)典的豬瘟病毒(CSFV,豬霍亂)和羊邊境病(BDV),但它們?cè)谌思膊≈械闹匾陨形疵鞔_表征(Moennig,V.等人,Adv.Vir.Res.1992,48,53-98)。黃病毒屬會(huì)引起重要的人疾病,例如登革熱和黃熱病,而丙型肝炎病毒屬會(huì)造成人的丙型肝炎病毒感染。由黃病毒科家族造成的其它重要的病毒感染包括西尼羅病毒(WNV)、日本腦炎病毒(JEV)、蜱傳腦炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷腦炎、圣路易斯腦炎、鄂木斯 克出血熱病毒和寨卡病毒。來自黃病毒科病毒家族的混合感染,會(huì)在世界范圍內(nèi)造成顯著的死亡率、發(fā)病率和經(jīng)濟(jì)損失。因此,需要為黃病毒科病毒感染開發(fā)有效的治療。
      丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer, N.等人J H印atol.32:98-112,2000),所以目前的抗病毒研究的主要焦點(diǎn)指向開發(fā)治療人的慢性 HCV 感染的改進(jìn)的方法(Di Besceglie, A.M.和 Bacon, B.R., ScientificAmerican, Oct.:80-85, (1999) ;Gordon, C.P.等人,J.Med.Chem.2005,48,1-20 ;Maradpour, D.等 Α Nat.Rev.Micr0.2007, 5 (6), 453-463) Bymock 等人在 AntiviralChemistry&Chemotherapy, 11:2 ;79-95 (2000)中綜述了許多 HCV 治療。
      RNA-依賴性的RNA聚合酶(RdRp)是為開發(fā)新的HCV治療劑而研究的最好的靶之一。NS5B聚合酶是處于早期人臨床試驗(yàn)中的抑制劑的靶(Sommadossi,J.,W001/90121A2,US2004/0006002Al)o利用鑒別選擇性抑制劑的篩選測(cè)定法(De Clercq, E.(2001)J.Pharmacol.Exp.Ther.297:1-10 ;De Clercq, E.(2001) J.Clin.Virol.22:73-89),已經(jīng)在生化和結(jié)構(gòu)水平廣泛地表征了這些酶。生化靶例如NS5B在開發(fā)HCV療法中是重要的,因?yàn)镠CV不能在實(shí)驗(yàn)室中復(fù)制,且存在開發(fā)基于細(xì)胞的測(cè)定法和臨床前動(dòng)物系統(tǒng)的困難。
      目前,主要存在兩類抗病毒化合物,利巴韋林(一種核苷類似物)和干擾素-alpha(a) (IFN),它們用于治療人的慢性HCV感染。單獨(dú)的利巴韋林不能有效地降低病毒RNA水平,具有顯著的毒性,且已知會(huì)誘發(fā)貧血。已經(jīng)報(bào)道,IFN和利巴韋林的組合可以有效地治療慢性丙型肝炎(Scott,L.J.等人Drugs2002,62,507-556),但是當(dāng)接受該治療時(shí),不到半數(shù)被某些基因型感染的患者表現(xiàn)出持久的益處。公開了使用核苷類似物治療丙型肝炎病毒的其它專利申請(qǐng)包括 W001/32153、W001/60315、W002/057425、W002/057287、W002/032920, W002/18404, W004/046331, W02008/089105 和 TO2008/141079,但是 HCV 感染的其它治療仍然不可用于患者。
      難于實(shí)現(xiàn)對(duì)慢性HCV感染患者的病毒學(xué)治療,因?yàn)椴《驹诼愿腥净颊咧忻咳沾罅慨a(chǎn)生且HCV病毒具有高度自發(fā)的突變性(Neumann等人,Sciencel998,282,103-7 ;Fukimoto 等人,Hepatology, 1996, 24,1351-4 ;Domingo 等人,Gene, 1985,40,1-8 ;Martell等人,J.Virol.1992,66,3225-9。試驗(yàn)的抗病毒核苷類似物顯示在體內(nèi)和體外導(dǎo)致HCV病毒可行的突變(Migliaccio 等人,J.Biol.Chem.2003,926 ;Carroll,等人,AntimicrobialAgents Chemotherapy2009, 926 ;Brown, A.B., Expert Opinlnvestig.Drugs2009,18,709-725)。因此,急需具有改善的抗病毒性質(zhì),特別是針對(duì)病毒耐藥株的增強(qiáng)活性;改善口服生物利用度;更少不期望的副作用和延長(zhǎng)的體內(nèi)有效半衰期的藥物(De Francesc0.R.等人,(2003) Antiviral Research58:1-16)。
      在Carbohydrate Research2001, 331 (I) , 77-82 ;Nucleosides&Nucleotides (1996),15(1-3),793-807 !Tetrahedron Letters(1994),35 (30),5339-42 ;Heterocycles (1992), 34(3),569-74 ; J.Chem.Soc.Perkin Trans.11985,3,621-30 ;J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1984, 2,229-38 ;W02000056734 ; Organ i cLetters(2001), 3(6), 839-842;J.Chem.Soc.PerkinTrans.11999, 20, 2929-2936 ;和J.Med.Chem.1986,29 (11),2231-5 中,已經(jīng)公開了核堿基吡咯并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪、咪唑并[I, 5-f] [1,2,4]三嗪、咪唑并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑并[4, 3-f][I, 2,4]三嗪的某些核苷。但是,尚未公開這些化合物適用于治療HCV。
      具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并[1,2-f] [I, 2,4]三嗪基、咪唑并[I, 5-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑并[4, 3-f][I, 2,4]三嗪基核堿基的核苷已被公開于Babu,Y.S.,W02008/089105和W02008/141079 ;Cho 等人,W02009/132123 和 Francom 等人,W02010/002877。Butler 等人,W02009/132135公開了抗病毒的吡咯并[l,2-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑并[l,5-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑并[4,3-f] [1,2,4]三嗪基核苷,其中核苷糖的I,位置是被取代的。
      發(fā)明概述
      提供了抑制黃病毒科家族病毒的化合物。本發(fā)明還包括式I或式IV-VI的化合物,其抑制病毒核酸聚合酶、尤其是HCV RNA-依賴性的RNA聚合酶(RdRp),而不抑制細(xì)胞核酸聚合酶。已發(fā)現(xiàn)式I或式IV-VI的化合物對(duì)HCV病毒的野生型和S282T突變株均有效。因此,式I或式IV-VI的化合物適用于治療人和其它動(dòng)物的黃病毒科感染。
      在一個(gè)實(shí)施方案中,提供了式I的化合物:
      權(quán)利要求
      1.式IV化合物:
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中每個(gè)Y和Y1是O。
      3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物,其中R8是鹵素、NRnR12、N(R11)OR11'NRiiNR11R12' OR11或 S (0)nRn。
      4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物,其中R9是H、鹵素、S(O)nR11或NRnR12。
      5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物,其中R4是0Ra。
      6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中R1是CH3。
      7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物,其中R2是F。
      8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物,其中R7是
      9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其由式V表示:
      10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物,其中R7是H或
      11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其具有下列結(jié)構(gòu):
      12.式VI化合物:
      13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物,其中:Ra 是 H、(C1-C8)烷基或-C (=0) (C1-C6)烷基; R7或R7與R4 —起為
      14.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物:
      15.一種藥物組合物,其包含治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
      16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物,進(jìn)一步包含至少一種其它治療劑,所述治療劑選自干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α -葡萄糖苷酶I抑制劑、肝保護(hù)劑、甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗齊U、其它抗纖維化試劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動(dòng)劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑和用于治療HCV的其它藥物;或其混合物。
      17.一種治療黃病毒科病毒感染的方法,所述方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
      18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法,其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
      19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法,其中所述病毒感染由丙型肝炎病毒的S282T突變體引起。
      20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法,所述方法進(jìn)一步包括施用至少一種其它治療劑,所述治療劑選自干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α -葡萄糖苷酶I抑制劑、肝保護(hù)劑、甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、其它抗纖維化試劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動(dòng)劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑和用于治療HCV的其它藥物;或其混合物。
      全文摘要
      本發(fā)明提供了選擇的咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪基核苷、核苷磷酸酯和其前藥,其中所述核苷糖的2’位被鹵素和碳取代基所取代。提供的化合物、組合物和方法可用于治療黃病毒科病毒感染,尤其是由HCV的野生型和突變株引起的丙型肝炎感染。
      文檔編號(hào)C07D487/04GK103108876SQ201180044923
      公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2011年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月20日
      發(fā)明者A·丘, C·金, A·雷 申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司
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